Acondroplasia: e se fossimo ad un passo dal cambiarne la storia...

L’acondroplasia (ACH) è la principale causa di bassa statura disarmonica nota. E’ presente in entrambi i sessi, con un’incidenza di 1 su 25.000. Il difetto genetico di base è rappresentato da una mutazione di una copia del gene FGFR3, sul braccio corto del cromosoma 4p16.3. Nella maggioranza dei casi la mutazione insorge “de novo” nel patrimonio genetico della persona affetta, mentre in misura minore viene trasmessa da un genitore, altrettanto affetto, attraverso una trasmissione autosomica dominante.

La mutazione comporta un’iperattivazione di FGFR3, con conseguente inibizione dell’ossificazione encodrale, fondamentale per la crescita ossea. Si avranno, pertanto, ripercussioni a carico di tutte le strutture scheletriche, con maggior coinvolgimento delle ossa lunghe.

Il sospetto clinico può essere posto già in epoca neonatale, per la presenza di sproporzione arti-tronco, con arti brevi e tozzi, macrocefalia relativa, dita corte con frequente conformazione a tridente del 2°-3°-4° dito.

Successivamente il quadro clinico si rende via via più manifesto; la totalità dei bambini infatti presenta bassa statura con sproporzione tronco-arti, macrocefalia, bozze frontali prominenti e profilo del viso piatto, naso insellato, limitata estensione del gomito, iperlordosi lombare che si accentua con la crescita, cifosi toraco-lombare e iperlassità articolare (Fig. 1,2).

All’Rx scheletro è possibile osservare ossa tubulari corte e robuste, riduzione della distanza interpeduncolare fra i corpi delle vertebre lombari, ossa iliache rotondeggianti, aspetto a tridente dell’acetabolo, ridotte dimensione del forame sacro-ischiatico, parte prossimale del femore ovoidale e traslucida, lievi alterazioni di tutte le metafisi.

Pathway biologico

Il gene del recettore 3 per il fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3) svolge fisiologicamente un’azione repressiva nei confronti della proliferazione dei condrociti attraverso l’attivazione dei pathways di Stat1 e MAPK. Nei pazienti con ACH, la mutazione G380R (in assoluto la più frequente), localizzata nel dominio transmembrana di FGFR3, prolunga la stimolazione del recettore (mutazione gain of function) provocando un’eccessiva inibizione della crescita dell’osso.

Pathway auxologico

Il deficit di crescita dei bambini affetti da ACH inizia già durante il periodo prenatale e diventa sempre più significativo con il passare degli anni. Le curve di crescita mostrano una lunghezza da seduto paragonabile a quella dei bambini non affetti durante il periodo infantile e leggermente inferiore (circa 5 cm) durante l’adolescenza. La lunghezza degli arti inferiori, invece, risulta fin da subito significativamente inferiore rispetto alle curve di popolazione non affetta.

Intorno ai 13-16 anni per i maschi e 10-13 per le femmine si osserva un lieve picco di crescita puberale, più significativo nei ragazzi, che interessa quasi esclusivamente la lunghezza del tronco.

La statura finale media è di 131 cm per i maschi e 124 cm per le femmine.

La circonferenza cranica è aumentata sin dai primi mesi di vita accompagnandosi frequentemente al riscontro di idrocefalo non iperteso.

È fondamentale monitare, nel contesto dei bilanci di salute previsti per la condizione, la lunghezza/altezza, il peso e la circonferenza cranica di questi bambini attraverso l’uso di tabelle specifiche.

Sviluppo psicomotorio

In epoca infantile i bambini con ACH mostrano un quadro di ipotono di gravità variabile tanto che le principali tappe dello sviluppo motorio vengono in genere raggiunte con un certo ritardo. La maggior parte dei bambini attua delle strategie di pre-deambulazione e deambulazione atipiche rispetto alla popolazione generale: si muovono strisciando sul pavimento invece di gattonare e attuano il passaggio in posizione eretta sfruttando una completa abduzione delle anche.

L’ipotonia assiale causa inoltre lo sviluppo di una cifosi toracolombare, per la quale si raccomanda l’utilizzo di seggioloni verticali durante i primi anni di vita e successivamente sedute senza supporti, per permettere un corretto sviluppo della muscolatura. Utile in questo senso un approccio fisioterapico/psicomotorio precoce. Se invece la cifosi risultasse particolarmente severa, sarebbe opportuna una valutazione ortopedica per un’eventuale indicazione di trattamento chirurgico.

Generalmente le abilità precoci di comunicazione si sviluppano nei tempi previsti. Un eventuale ritardo nell’acquisizione del linguaggio potrebbe essere dovuto ad un deficit uditivo trasmissivo, che andrebbe sempre controllato a causa del maggior rischio in questi bambini di otite media catarrale, evento legato alla peculiare conformazione scheletrica del cranio.

Il restante sviluppo psico-intellettivo risulta essere in genere normale, pur essendoci sporadiche segnalazioni relative alla presenza di cadute relative al QI verbale, attenzione e funzionamento esecutivo.

E’ importante fornire supporto fisioterapico ed educativo ai bambini in età pre-scolare e scolare affinché diventino autonomi nelle attività quotidiane: i bambini con ACH, infatti, necessitano spesso di aiuto nel vestirsi, lavarsi, spostarsi e nell’andare in bagno a causa della sproporzione arti-tronco.

La maggior parte dei soggetti affetti hanno una vita autonoma e soddisfacente, ma sono a rischio di sviluppare problemi psicologici e relazionali da correlare alla percezione della propria fisicità e al condizionamento sociale.

Complicanze mediche

La caratteristica ipoplasia del mascellare superiore e la base corta del cranio predispongono i bambini con ACH allo sviluppo di apnee nel sonno, che nella maggioranza dei casi sono di tipo ostruttivo. In una minoranza dei casi queste stesse possono avere un’origine centrale, dovute alla compressione che si viene ad esercitare sul tronco encefalico, secondaria alla stenosi del forame magno. Le apnee ostruttive severe in sonno possono giovarsi di interventi chirurgici (adeno-tonsillectomia, adenoidectomia, turbinectomia) e medici (riduzione del peso corporeo, presidi posturali notturni e nelle situazioni più gravi ventilazione assistita non invasiva con macchine a pressione positiva).

Anche l’obesità è uno dei potenziali problemi di questi bambini e si può manifestare già in età infantile, sebbene le conseguenze più importanti si avranno nell’età più adulta, con problemi osteoarticolari, respiratori e cardiovascolari.

Meno del 5% dei bimbi sviluppa difetti ventilatori di tipo restrittivo durante i primi 3 anni di vita, che possono essere monitorati grazie all’esecuzione di pulsossimetria notturna e successivamente con le prove di funzionalità respiratoria (spirometria).

Fra le complicanze più gravi, l’idrocefalo ostruttivo si verifica con una percentuale inferiore al 5% dei bambini, soprattutto durante i primi 2 anni di vita, e richiede trattamento neurochirurgico quando si associa a segni clinici o neuroradiologici di aumento della tensione liquorale o ha caratteristiche di evolutività.

La stenosi del canale vertebrale è di frequente riscontro nei pazienti con ACH, a causa dello scarso sviluppo vertebrale. Vi sono due sedi anatomiche particolarmente vulnerabili, la regione toraco-lombare e il forame magno.

La prima è più tipica dell’età adolescenziale e adulta, la seconda è l’evenienza chirurgica più temibile e subdola dell’epoca infantile.

La riduzione del flusso liquorale e la compressione delle strutture del SNC in queste sedi provoca sintomi ben distinti. Quando la stenosi interessa il distretto toraco-lombare, si possono riscontrare dorsalgie, difficoltà della deambulazione reversibile e indotta dall’esercizio fisico, zoppia o alterazioni sfinteriche.

Nel caso in cui la stenosi interessi il forame magno è possibile che insorgano segni e sintomi di disfunzione bulbare con pericolose apnee centrali, ipotonia, clonie e difficoltà alla deglutizione, mielopatia cervicale o morte improvvisa.

A volte in soggetti con segni clinici sfumati o assenti, una RMN encefalo-midollo può evidenziare segni radiologici di compressione midollare cervicale. Da qui la discussione in ambito scientifico, tuttora in corso, riguardante la necessità di proporre o meno uno screening radiologico con RMN della giunzione cranio-cervicale a tutti i lattanti con acondroplasia. Se da una parte la RMN appare l’unico esame strumentale in grado di rilevare con sicurezza l’anomalia, dall’altra espone i piccoli pazienti ad una sedazione e i soggetti asintomatici a un potenziale overtreatment.

In quest’ottica sono state sviluppate diverse ipotesi riguardo alla possibilità di identificare i soggetti con stenosi del forame magno patologica attraverso altri esami strumentali. Riguardo all’utilità in questo senso della polisonnografia completa (per la sua capacità di evidenziare eventuali apnee centrali) i dati della letteratura sono discordanti. Uno studio del 2016 non ha trovato correlazione statisticamente significativa tra presenza di apnee centrali e riscontro di stenosi del forame magno alla RMN.

Una ampia analisi del problema è stata sviluppata da autori americani nell’ambito di una sorta di consensus pubblicato nel 2015 su AmJMedGenet. In questo lavoro gli autori non ritengono indicata l’esecuzione routinaria della RMN della giunzione cranio-cervicale per tutti i lattanti con ACH segnalando come la valutazione neurologica (grado di ipotonia) e la polisonnografia rappresentino strumenti idonei atti ad individuare chi necessiti di questo approfondimento e chi no. L’esperienza maturata da più specialisti attraverso l’analisi di situazioni concrete suggerisce un atteggiamento meno dogmatico di quello proposto nel consensus americano circa l’utilizzo della RMN nel paziente ACH “non sintomatico” in quanto non raramente ci si può trovare di fronte a sorprese inattese.

Va peraltro ricordato come dimensioni ridotte del forame magno sono fisiologiche nei pazienti con ACH e che il quadro tende a miglioramento progressivo con la crescita. Quando invece è dimostrata una compressione midollare, la terapia di elezione è la decompressione chirurgica con craniectomia suboccipitale. (Fig. 3 e 4)

Prognosi

L’aspettativa di vita per i pazienti acondroplasici è buona, anche se si stima che sia mediamente inferiore di una decina di anni rispetto al resto della popolazione, principalmente per il rischio di complicanze neurologiche legate alla riduzione del canale vertebrale e per l’aumentato tasso di patologie cardiovascolari.

Prospettive e trattamento

Vivere con l’acondroplasia significa scontrarsi quotidianamente con i limiti oggettivi legati alla propria statura: difficoltà di accesso a sportelli pubblici, trasporti urbani, servizi igienici. Inoltre, la ridotta lunghezza degli arti superiori, associata alla limitata estensione dei gomiti, limita l’autonomia nelle attività quotidiane, ad esempio nel vestirsi o nell’igiene personale. A tutto ciò si aggiungono potenziali ripercussioni in ambito emotivo -psicologico legati all’immagine di sé.

Per porre rimedio a queste problematiche negli ultimi decenni è stata perfezionata una tecnica chirurgica di allungamento bilaterale degli arti; tale trattamento si pone l’obiettivo di migliorare il deficit staturale e recuperare (anche se solo in parte) proporzioni corporee più simili a quelle della popolazione generale, permettendo un miglioramento funzionale ma anche un possibile aiuto sul piano psicologico ed emotivo nel tentativo di portare ad un miglioramento della qualità di vita delle persone con acondroplasia. Sul piano strettamente ortopedico il trattamento, inoltre, permette una correzione delle deviazioni assiali e articolari degli arti, spesso causa di dolore cronico, danno articolare precoce e limitazione nella mobilizzazione.

Come in ogni ambito terapeutico questo approccio non è immune da possibili complicanze come la rigidità delle articolazioni adiacenti del segmento allungato o le frequenti fratture, l’infezione dei tramiti di inserzione dei fissatori esterni, oltre a potenziali problemi neurologici e/o vascolari della sede sottoposta al trattamento.

La tecnica attualmente più utilizzata, di Ilizarov, consiste in una osteotomia e fissazione esterna con apparato assiale o circolare, a livello della regione metafisaria prossimale della tibia e al terzo distale del perone per la gamba, in regione medio-metafisaria o metafisaria prossimale per il femore.

Il percorso chirurgico varia: si può proporre un approccio simultaneo incrociato che consiste nell’operare prima femore da un lato e tibia controlaterale, e poi viceversa (con differenze nei due arti a livello del ginocchio e nel passo) oppure un approccio simultaneo longitudinale, ovvero femore e tibia di un arto e successivamente dall’altro lato (con notevole discrepanza e difficoltà di compensare con una scarpa con soletta rialzata), oppure una procedura parallela bilaterale prima su tibie e poi sui femori.

E’ eseguibile anche una procedura di allungamento per l’omero, in genere proposta dopo la procedura agli arti inferiori.

Dopo il posizionamento dei fissatori, l’entità quotidiana di allungamento è di circa 1 mm al giorno, partendo dal terzo giorno post-operatorio.

Il target ottimale, secondo alcuni autori, è un aumento in lunghezza dei segmenti ossei interessati pari al 20% rispetto alla misura di partenza.

Alcuni studi hanno evidenziato che se l’allungamento supera il 50% della lunghezza complessiva del segmento osseo interessato si possono verificare severi disturbi della crescita spontanea dell’osso secondari a danno alle cartilagini di accrescimento, con conseguente blocco della crescita ed eterometria.

Per ottenere un risultato ottimale in termini di guadagno centimetrico, gli studi propongono di iniziare il processo nella seconda infanzia, fra i 6 e gli 8 anni. In questo modo le complicanze sembrano meno frequenti, si riducono le ripercussioni psicologiche date dalla consapevolezza di avere una statura anomala e si riesce a raggiungere una curva di accrescimento più vicina a quella fisiologica; per contro in questa fase della vita difficilmente il paziente riesce a decidere cosa sia meglio per sè in assoluta autonomia. Tuttavia nel corso del periodo post-operatorio e per periodi di tempo che possono arrivare ad alcuni mesi, va gestito il dolore, la limitazione funzionale indotta dalla presenza del fissatore esterno e la limitazione sociale condizionata dal divieto di carico, per questi motivi la scelta dell’intervento va condivisa con il piccolo paziente e con il nucleo familiare.

Di contro posticipare il trattamento, attendendo che il paziente acquisisca una maggiore autonomia decisionale, sembra aumentare il rischio di complicanze venendo meno le ottimali condizioni di riparazione ossea presenti nell’infanzia.

Approcci farmacologici sperimentali innovativi

Come precedentemente illustrato, l’acondroplasia è provocata da una mutazione a carico del gene FGFR3 che determina un’ossificazione anormale attraverso una stimolazione prolungata del recettore (gain of function) che causa un’inibizione della crescita dell’osso. Sulla base di questo meccanismo patogenetico sono stati ipotizzati diversi potenziali approcci terapeutici basati sul blocco dell’attivazione di FGFR3, sull’inibizione del segnale di membrana o sul blocco dell’iperattivazione di segnale provocata dalla mutazione.

Nel 2014 è stato studiato l’effetto delle statine sulla crescita dell’osso in topi transgenici mutati in FGFR3 (per acondroplasia e displasia tanatofora tipo I), sfruttando l’effetto anabolizzante degli steroidi sui condrociti. In vivo la somministrazione di statine al topo provoca un parziale allungamento dell’osso, ma non sono disponibili evidenze riguardo la sicurezza del suo utilizzo nell’uomo.

E’ stato poi evidenziato come il peptide natriuretico tipo C (CNP) abbia un’azione a valle della iperattivazione della mutazione del gene FGFR3 attraverso il pathway di MAPK e non la cascata di Stat1 (Fig. 5). L’infusione continua di CNP in topi mutati per acondroplasia ha dimostrato di poter ottenere non solo un allungamento della lunghezza delle ossa lunghe ma anche altre positive ripercussioni scheletriche (ad esempio un forame magno più largo) facendo ipotizzare effetti terapeutici potenziali anche nei confronti di alcune complicanze della condizione.

In quest’ottica è stata sviluppata una molecola (vosoritide o BMN-111) un analogo di CNP, che mima gli effetti dell’infusione continua di CNP stesso, che può essere somministrato in un'unica dose quotidiana. Dopo aver superato in modo soddisfacente le fasi inerenti le prove di sicurezza in vivo, un primo trial sperimentale su un piccolo gruppo di pazienti ha mostrato un incremento del 50% della velocità annuale di crescita ossea (confrontato con la crescita pre-trattamento) dopo somministrazione sottocutanea giornaliera del farmaco. Attualmente la sperimentazione inerente questa molecola è in atto attraverso due trial. Il primo, di fase 3, controllato con placebo, include circa 110 bambini e ragazzi dai 5 ai 17 anni. I dati preliminari riferiti ai primi 6 mesi di trattamento sembrano confermare i risultati ottenuti nel primo gruppo di pazienti. Un secondo studio, di fase 2, multicentrico, randomizzato, controllato, con placebo e in doppio cieco, è attivo da giugno 2018 e coinvolge circa 70 bambini più piccoli (al di sotto dei 5 anni).

Un ulteriore approccio terapeutico prevede l’uso di una molecola che leghi il recettore di FGFR3 (soluble FGFR3) in modo da impedire l’attacco di FGF, evitando l’attivazione del segnale intracellulare attraverso FGFR3 mutato, con il risultato di impedire l’inibizione abnorme della crescita dell’osso (Fig. 6).

sFGFR3 è stato somministrato per via sottocutanea per 3 settimane a topi mutati FGFR3 (mutazione G380R) ed è stato riscontrato un recupero delle normali proporzioni corporee e della lunghezza degli arti, con uno sviluppo regolare anche per quanto riguarda la cassa toracica e il cranio, e con una riduzione delle problematiche respiratorie e di quelle legate alla stenosi del forame magno. Se l’efficacia del trattamento verrà dimostrata anche nell’uomo ciò permetterebbe non solo un effetto positivo sulla statura, ma anche sulla prevenzione di possibili complicanze dell’acondroplasia.

A febbraio 2018 è stato annunciato l’inizio della fase 1 di uno studio randomizzato, controllato con placebo e a doppio cieco per valutare tolleranza, sicurezza e farmacocinetica di TA-46 (sFGFR3). Al momento lo studio prevede l’arruolamento di circa 70 soggetti adulti, volontari, sani.

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