Alfa-mannosidosi: una malattia da riconoscere, scoprire e curare |...

Presentiamo il caso di una bimba di 7 anni con frequenti infezioni intercorrenti, pneumopatia cronica, ipoacusia bilaterale e disabilità intellettiva.

Genitori consanguinei, cugini di 1° grado di origine tunisina. Madre con poliabortività per malformazioni fetali. Un fratello e una sorella in buona salute. Due cugine di 3° grado di linea paterna affette da disturbo del comportamento. Nata a termine da parto eutocico dopo gravidanza complicata da oligoidramnios e ritardo di crescita intrauterino (IUGR) nell’ultimo trimestre. Sonno irregolare sin dai primi mesi di vita con difficoltà di addormentamento e caratterizzato da frequenti risvegli. Ritardo nell’acquisizione delle tappe di sviluppo motorio: verticalizzazione a 18 mesi, deambulazione autonoma a 2 anni, prime parole a 2 anni e mezzo (bilinguismo), controllo sfinterico acquisito a 5 anni sia notturno che diurno. Problematiche di rilievo:

• frequenti infezioni respiratorie e polmonari sin dai primi mesi di vita
• ipertrofia adenoidea sottoposta ad adenoidectomia a 2 anni, recidivata a 6 anni
• apnea ostruttiva del sonno (OSAS)
• sordità di grado medio-grave di tipo misto (trasmissiva e neurosensoriale)
• ritardo psicomotorio associato a ritardo del linguaggio e iperattività
• anomalie tipo punta-onda generalizzate e risposta fotoparossistica alla stimolazione luminosa intermittente (SLI) all’EEG
• lieve ipoplasia del verme cerebellare e corpo calloso assottigliato alla RM encefalo (Fig. 1)
• dosaggio mucopolisaccaridi urinari nella norma
• non segni di interessamento cardiologico né oculare.

La piccola presenta facies grossolana con filtro lungo, ipertelorismo, synophris, impianto basso delle orecchie, rigidità articolari in flessione, torace carenato, splenomegalia, atassia.

Nel sospetto di alfa-mannosidosi, è stato eseguito prelievo per oligosaccaridi urinari e dosaggio degli enzimi lisosomiali (alfa-mannosidasi), risultati entrambi patologici compatibilmente con il sospetto diagnostico. L’analisi molecolare ha confermato il riscontro di variante in omozigosi del gene MAN2B1.

Iniziata terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con velmanase alfa, enzima ricombinante umano approvato dall’EMA nel luglio 2018 per il trattamento delle forme lievi-moderate di alfa-mannosidosi. Tale terapia è soggetta a monitoraggio AIFA e prevede una somministrazione settimanale endovenosa alla dose di 1 mg/kg.

Dopo circa un anno e mezzo dall’inizio della ERT, abbiamo assistito a un notevole miglioramento dell’iperattività, delle performance motorie (6MWT), della comprensione, dell’espressione verbale e dell’ipoacusia; netta riduzione delle infezioni respiratorie con necessità di antibioticoterapia circa 3 volte l’anno (contro le circa 20 volte/anno di prima), non apnee né desaturazioni notturne. Inoltre, non più anomalie elettriche all’EEG. La bimba attualmente frequenta la terza elementare con sostegno, esegue fisioterapia e logopedia 2 volte a settimana; nel complesso ha avuto un netto miglioramento della qualità di vita della famiglia.

Alfa-mannosidosi

È una rara (1/500.000 nuovi nati) malattia da accumulo lisosomiale che appartiene al sottogruppo delle oligosaccaridosi (malattie da difetto di degradazione delle glicoproteine). È una patologia a trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene MAN2B1, che causano un deficit dell’enzima alfa-mannosidasi lisosomiale e dunque un accumulo progressivo di oligosaccaridi non degradati nelle cellule di tutto l’organismo. Esiste un’ampia variabilità di espressione e di gravità fenotipica da paziente a paziente per l’alfa-mannosidosi. Le caratteristiche salienti sono elencate in Tabella 1.

Diagnosi e trattamento

La diagnosi differenziale è con altre patologie da accumulo lisosomiale, prime fra tutte le mucopolisaccaridosi: è importante ricordare che nel caso dell’alfa-mannosidosi l’escrezione urinaria di mucopolisaccaridi è normale, mentre è fortemente orientativo il pattern di escrezione urinaria di oligosaccaridi. La malattia viene successivamente confermata dalla determinazione dell’attività enzimatica (alfa-mannosidasi) su leucociti e dall’analisi genetica del gene MAN2B1.

Le attuali strategie terapeutiche disponibili sono:

• ERT con velmanase alfa, che sembra essere molto efficace nel migliorare l’outcome clinico globale della patologia ma il cui maggior limite è rappresentato dal fatto che non passa la barriera emato-encefalica
• trapianto di cellule staminali ematopoietiche, efficace nello stabilizzare e prevenire il progressivo deterioramento cognitivo.

Entrambe queste strategie terapeutiche sono efficaci se effettuate precocemente.

Riteniamo che l’alfa-mannosidosi sia una patologia ultrarara ma sottostimata e che il dovere morale di tutti sia pensarci e saper riconoscere sintomi sentinella di malattia che possano condurre rapidamente ad una diagnosi e permettere una chance terapeutica, efficace solo se instaurata precocemente.

Per modificare l’impatto della malattia sulla qualità di vita del paziente e della sua famiglia è fondamentale una diagnosi tempestiva: in caso di sospetto il paziente deve essere prontamente indirizzato a un centro clinico di riferimento per il corretto iter diagnostico-terapeutico. Da valutare per il futuro l’inclusione dell’alfa-mannosidosi nel pannello dello screening neonatale esteso.

Bibliografia

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