Allestimento e somministrazione di acitretina orale per il...

Un feto affetto da ittiosi di Arlecchino (Harlequin ichthyosis, HI), nota dalla diagnosi prenatale, nasceva da taglio cesareo urgente per avvio di travaglio a 34 settimane, con peso alla nascita di 2.400 g. I genitori, cugini primi di origini asiatiche, erano risultati entrambi portatori di mutazione eterozigote del gene ABC-A12, riscontrata a seguito della nascita di un precedente feto affetto da HI, deceduto a pochi giorni di vita. Il paziente si presentava con ampie squame cheratosiche, intervallate da escare ragadiformi, ectropion bilaterale ed eclabion. Le estremità apparivano gravemente iposviluppate e necrotizzanti, così come la piramide nasale e i padiglioni auricolari (Fig. 1 A).

Al termine della stabilizzazione iniziale, il caso veniva discusso collegialmente con i colleghi dermatologi, chirurghi plastici, otorinolaringoiatri, oculisti, palliativista e bioeticista. Alla luce delle condizioni cliniche, si decideva di focalizzare gli interventi nell’ottica di fornire il miglior supporto delle funzioni vitali, ottimizzando la terapia del dolore e limitando il ricorso a procedure invasive.

Il paziente è stato mantenuto in culla ad elevata umidità e gestito con misure di asepsi chirurgica. A livello cutaneo è stata applicata vaselina sterile con bendaggio e impacchi di eosina 2% ai cambi di medicazione (Fig. 1 B).

Il dolore è stato ben controllato con paracetamolo, benzodiazepine e oppioidi orali. Sempre per via orale sono stati somministrati antibiotici e antifungini in occasione di due episodi di setticemia da patogeni colonizzanti.

Allo scopo di favorire il ripristino della barriera cutanea, alla quarta giornata di vita è stata avviata terapia con acitretina orale, 1 mg/kg/die. Nelle successive settimane, si assisteva a un processo di cheratinizzazione cutanea con graduale caduta delle placche cheratosiche, miglioramento della dinamica respiratoria e dell’omeostasi idro-elettrolitica (Fig. 1 C). Non è stato possibile tuttavia evitare l’auto-amputazione delle dita di mani e piedi.

Dimesso dalla struttura a 4 mesi di vita, è deceduto per ab-ingestis all’età di 5 mesi.

L’ittiosi di Arlecchino

La HI è una malattia rara (1/300.000 nascite) autosomica recessiva causata dalla mutazione del gene ABC-A12, che codifica per un trasportatore coinvolto nel veicolare i lipidi dai granuli lamellari alla superficie apicale dei cheratinociti dello strato granuloso. È caratterizzata dalla presenza alla nascita di un'ampia e spessa placca su tutto il corpo, associata a grave ectropion, eclabion e orecchie appiattite, che in seguito evolve in un grave eritroderma desquamativo. La diagnosi si basa sull’esame clinico e in fase prenatale è comunemente utilizzata l’ultrasonografia.

Overview delle terapie topiche e sistemiche

Considerando che non sono attualmente disponibili trattamenti eziologici per la HI, le cure mirano a ridurre la secchezza cutanea e la desquamazione sfruttando sia farmaci sia misure per la cura della pelle. Dal punto di vista farmacologico possono essere utilizzati 2 tipi di terapie:

• Terapie topiche: gli agenti cheratolitici (alfa-idrossiacidi, beta-idrossiacidi, urea e glicole propilenico) e i retinoidi (tazarotene) sono il trattamento di prima linea per bambini e adulti con HI.
• Terapie sistemiche: i retinoidi (acitretina e isotretinoina) sono indicati per pazienti con desquamazione e ipercheratosi che non migliorano con le sole terapie topiche.

Il nodo clinico: allestimento dell’acitretina

L’approccio multidisciplinare da parte dei clinici ha determinato la prescrizione di acitretina per os alla posologia di 1 mg/kg/dì, corrispondente a 2,4 mg. Questo ha rappresentato un nodo clinico importante in quanto in commercio sono disponibili solo capsule rigide da 10 e 25 mg; inoltre le capsule non possono essere manipolate a causa del rischio teratogeno del principio attivo. Si è reso quindi necessario l’allestimento di una preparazione galenica magistrale da parte del Laboratorio di Galenica Clinica non Sterile.

In considerazione del rischio teratogeno e della fotosensibilità, il farmaco è stato manipolato all’oscurità impiegando una cappa a flusso laminare. A partire da 2 capsule da 10 mg di acitretina e impiegando 10 mL di un agente sospendente è stata allestita una sospensione 2 mg/mL. L’allestimento prevede l’utilizzo di un sistema chiuso costituito da 2 siringhe Luer Lock collegate da un connettore. In una si svuota il contenuto delle capsule e nell’altra si versa l’agente sospendente fino al volume richiesto, quindi si miscela fino ad omogeneità (Fig. 2).

La sospensione è stata confezionata in siringhe Luer Lock pre-riempite con la singola dose giornaliera, chiuse con tappino combi stopper e inserite in sacchetto fotoprotettore. In considerazione dei limitati dati di stabilità, il periodo di validità conferito è di 5 giorni con conservazione da 2-8°C (1-3).

La sospensione è stata somministrata tramite sondino, limitando così le procedure parenterali invasive e di conseguenza le infezioni cutanee annesse.

Conclusioni

L’allestimento di una sospensione galenica ha permesso di ottenere una terapia personalizzata per dose e modalità di somministrazione e di evitare l’esposizione del personale sanitario a un agente teratogeno.
Inoltre, la gestione esclusivamente per via orale della terapia ha permesso di evitare l’insorgenza di infezioni cutanee.

Bibliografia

1. Sonthalia S, Jakhar D, Jha AK. An extemporaneous approach for optimizing acitretin dosing in pediatric patients. J Am Acad Dermatol. 2018;78(5):e101-e102.
2. Choo W. Extemporaneous Compounding of Oral Acitretin Suspension for Pediatric Patient with Generalized Pustular Psoriasis. Int J Pharm Compd. 2016;20(1):6-10.
3. Damodaran K, Bhutada A, Rastogi S. A Unique Preparation and Delivery Method for Acitretin for Neonatal Harlequin Ichthyosis. J Pediatr Pharmacol Ther. 2018;23(2):164-167.
4. Paller AS, Butala S. Inherited ichthyosis: Overview of management, UpToDate, Mar 2022.