Bisfosfonati ed osteogenesi imperfetta | Il trattamento...

Approccio multidisciplinare e terapia farmacologica

Il trattamento dell’osteogenesi imperfetta (OI) (1) deve permettere al paziente di raggiungere il massimo della funzionalità e della autonomia permesse dalla propria forma di malattia. Un approccio multidisciplinare (chirurgico ortopedico, fisioterapico e farmacologico) coordinato e individualizzato, permette di ottenere i migliori risultati (2).

Ad oggi non è possibile una terapia eziopatogenetica, ma solo un trattamento farmacologico “sintomatico”, allo scopo di diminuire fratture e deformità, ridurre dolore e disabilità, aumentare la velocità di crescita, influenzare positivamente densità minerale e struttura ossea: in definitiva migliorare la qualità di vita.

Premessa fondamentale è che l’organismo abbia a disposizione tutti i fattori per una corretta mineralizzazione: introito di calcio secondo gli apporti raccomandati per l’età e livelli di vitamina D sufficienti (25-OH-Vitamina D > 30 ng/ml). Senza questi presupposti qualunque terapia perde gran parte della sua efficacia.

I bisfosfonati

I bisfosfonati diminuiscono il riassorbimento osseo attraverso la loro azione di inibizione degli osteoclasti, mentre non vanno ad agire negativamente sugli osteoblasti. Il bilancio netto di questa terapia è un aumento di massa ossea.
La somministrazione può avvenire per via parenterale (endovenosa o intramuscolare) o per via orale. Le preparazioni orali hanno una scarsa biodisponibilità, con assorbimento inferiore al 5% e danno problemi di tipo gastrointestinale (nausea, dolori addominali, cefalea). Per questi motivi la via endovenosa è quella preferita, almeno in età pediatrica. In Italia viene usato principalmente il neridronato (unico farmaco registrato con indicazione per osteogenesi imperfetta), simile come struttura, modalità di somministrazione e potenza di azione al pamidronato.

Composti con potenza molto maggiore ma minore maneggevolezza nel bambino sono utilizzati meno frequentemente e nell’ambito di studi controllati (es. zoledronato, da somministrare ad intervalli semestrali o annuali).
La maggior parte delle esperienze nell’uso di questi composti si ha nella osteogenesi imperfetta, ma sono sempre più numerose le applicazioni in altre “osteoporosi” primitive e secondarie pediatriche (3).

Terapia con bisfosfonati nella osteogenesi imperfetta

I bisfosfonati sono attualmente il cardine del trattamento farmacologico nei pazienti pediatrici con OI.

Dopo alcune segnalazioni su casi isolati, la terapia con bisfosfonati si è imposta con la pubblicazione da parte di Glorieux e coll. più di 20 anni fa dei risultati positivi di un ampio studio osservazionale non controllato in 30 bambini con OI grave.
Numerosi altri studi, per la maggior parte con pamidronato per via endovenosa, hanno confermato nella sostanza i benefici effetti dei bisfosfonati nei bambini con OI (Tab. 1).

Una reazione acuta simil-influenzale avviene quasi costantemente dopo la prima somministrazione di bisfosfonato. Per ridurre questa reazione, solo metà della dose indicata è somministrata il primo giorno del primo trattamento. La massima concentrazione sia del pamidronato che del neridronato nella soluzione fisiologica da infondere è di 0,1 mg/ml. La durata della infusione deve essere di almeno 3 ore.

Specialmente nelle forme severe la terapia, iniziata già dall’età di un mese, si è rivelata molto efficace (4), con miglioramento nelle acquisizioni motorie e, in alcuni casi, il raggiungimento di una deambulazione autonoma, giudicata al momento della diagnosi molto improbabile.

Già dalle prime somministrazioni del farmaco si osserva una influenza positiva sul dolore osseo. I bisfosfonati migliorano la microarchitettura ossea, la massa ossea, le deformità delle ossa lunghe, l’accrescimento e la forza muscolare, diminuiscono il turnover osseo e ripristinano la dimensione, la forma e la densità minerale ossea delle vertebre con fratture da compressione (5) (Fig. 1).

Gli effetti sulla riduzione della frequenza di fratture alle ossa lunghe non sono invece conclusivi (6), anche perché durante la terapia si assiste ad un aumento di capacità motorie e quindi ad un aumento delle situazioni a rischio. Il miglioramento dell'architettura ossea non è sufficiente per azzerare la fragilità ossea, in particolare nei bambini più gravemente colpiti, poiché la terapia non è “patogenetica” e non ripara completamente le alterazioni del tessuto osseo causate dalla malattia.

Sebbene i bisfosfonati siano considerati come parte integrante della gestione multidisciplinare nei bambini con osteogenesi imperfetta, non esiste un pieno consenso su chi trattare, quale farmaco utilizzare, in quale dose o per quanto tempo.

Chi trattare

Il trattamento sopprime marcatamente il turnover osseo, per cui va riservato in primo luogo a pazienti con OI da moderata a severa. Nelle forme severe i bisfosfonati vanno utilizzati sempre e il prima possibile, anche già dal primo mese di vita: il trattamento è sicuro ed è in grado di cambiare in maniera positiva la storia naturale della malattia. Nelle forme moderate o lievi il trattamento va deciso in maniera individualizzata, sulla base del numero di fratture e della presenza di deformità vertebrali.

Quale farmaco utilizzare

In età pediatrica si usano in genere bisfosfonati per via endovenosa, di potenza intermedia da somministrare ad intervalli trimestrali. Le maggiori esperienze sono con il pamidronato e il neridronato (a cui si farà generalmente riferimento in seguito).

Quali dosi iniziali utilizzare

La dose standard di neridronato è di 2 mg/kg da infondere e.v. ogni 3 mesi. Per le forme lievi la dose può anche essere di 1 mg/kg. La terapia viene infusa lentamente, in almeno 3 ore, in soluzione fisiologica alla diluizione di 0,1 mg/ml. La dose va in seguito modulata in base ai marker del metabolismo osseo, in modo da non sopprimere troppo il turnover osseo in fase di crescita.

Quali controlli eseguire durante la terapia

Nella nostra esperienza si controllano ogni 6 mesi i markers di apposizione (ALP ossea, osteocalcina, propeptide N-terminale del procollagene tipo 1 - P1NP) e del riassorbimento osseo (telopeptide C-terminale del collagene tipo I - CTx), insieme ai livelli di PTH e 25 OH Vitamina D (supplementata in modo sistematico per mantenere livelli > 30 ng/ml). La densitometria ossea (DXA a colonna e femore) viene eseguita ogni 12 mesi per valutare le variazioni di densità minerale ossea. Si esegue una ecografia addominale per eventuale nefrolitiasi ogni 1-2 anni se i pazienti sono supplementati anche con calcio (in caso di insufficiente apporto con la dieta).

Quanto a lungo trattare

Il massimo beneficio viene ottenuto nei primi 2-4 anni di trattamento. In seguito, in base ad andamento clinico, risultati di esami e DXA si può passare ad una dose più bassa di mantenimento (1 mg/kg o addirittura 0,5 mg/kg), sempre ogni 3 mesi.
La terapia non andrebbe interrotta prima della fine della crescita ossea, per non rendere più fragili e sottoposte a rischio di frattura le porzioni ossee cresciute dopo la sospensione.
Dopo la fine della pubertà, nella storia naturale della malattia inizia un periodo di relativa libertà da fratture. Si può decidere a questo punto di sospendere la terapia, controllando la situazione a distanza (ogni 1-2 anni), in attesa di una eventuale ripresa (o l’inizio di altre terapie) in età adulta, per prevenire una recrudescenza delle fratture in età più avanzata.

Interazioni con le fratture e la chirurgia ortopedica

Il trattamento con bisfosfonati non sembra avere influenze sul tempo di guarigione delle fratture mentre risulta in alcuni studi essere associato ad una ritardata riparazione dei siti di osteotomia per posizionamento di chiodi endomidollari. Si preferisce distanziare di almeno un mese il ciclo di terapia da una frattura e, in corrispondenza di interventi chirurgici programmati, sospendere temporaneamente il trattamento saltando un ciclo trimestrale.

Utilizzo in epoca preconcezionale

In caso di trattamento di donne in epoca preconcezionale non ci sono effetti negativi a livello embrionale e fetale, mentre per mancanza di dati, i bisfosfonati non vanno utilizzati in fase post-concepimento e in gravidanza.

Effetti collaterali

Si può avere un lieve abbassamento dei livelli di calcio sierico (7) in modo dipendente dai valori di vitamina D, raramente sintomatico, e una reazione febbrile con dolori ossei (simil-influenzale) di breve durata dopo la prima somministrazione (Tab. 2).

Le linee trasversali radiologicamente visibili in sede metafisaria sono la traccia delle somministrazioni endovenose di bisfosfonato: non hanno nessuna implicazione clinica e sono destinate a riassorbirsi nel tempo.

L’osteonecrosi della mandibola in caso di trattamenti odontoiatrici è una complicanza segnalata nell’adulto oncologico trattato con alte dosi di bisfosfonati per lunghi periodi. A tuttora non è mai stata segnalata nei bambini con osteogenesi imperfetta, probabilmente per le minori dosi utilizzate e per l’uso di bisfosfonati a media potenza (8) .

I bisfosfonati e altri farmaci

Un trattamento combinato tra ormone della crescita (GH) e bisfosfonati associa la stimolazione della sintesi del collagene e dell’apposizione ossea da parte del GH con l’inibizione del riassorbimento osseo data dai bisfosfonati (9) e può essere indicata nei pazienti con mutazioni che causano un difetto quantitativo di collagene. Discorso analogo può essere fatto per il paratormone (PTH - teriparatide), utile per stimolare la apposizione ossea e già utilizzato a cicli nell’adulto con osteogenesi imperfetta ma non utilizzabile al momento in età pediatrica.

Oltre i bisfosfonati...

L'effetto dei bisfosfonati è risultato meno positivo nell'OI rispetto all'osteoporosi nell’adulto e non corregge il difetto intrinseco di qualità ossea. In attesa delle terapie genetiche e cellulari, vengono attualmente esplorate strategie che porteranno nei prossimi anni all’utilizzo di farmaci più specifici e mirati: denosumab (anticorpo monoclonale anti RANK-L), teriparatide (TPTD - frammento 1-34 del PTH), romosozumab e setrusumab (anticorpi monoclonali anti sclerostina) e fresolimumab (anticorpo monoclonale anti TGF-beta) (10).

Conclusioni

Il trattamento con bisfosfonati ha portato significativi miglioramenti nella storia clinica dei bambini e adolescenti affetti da forme moderate a severe di OI.

Nei pazienti con OI severa la terapia va iniziata il prima possibile, mentre nelle forme moderate o lievi il trattamento non va eseguito in tutti i casi ma va deciso in maniera individualizzata.

Gli effetti collaterali a breve termine della terapia sono irrilevanti, mentre gli effetti a lungo termine sono ancora in gran parte poco conosciuti. Trattandosi di farmaci che tendono a persistere per molto tempo nell’organismo, devono essere utilizzati solo in caso di effettiva necessità.

Infine, il trattamento farmacologico deve essere sempre considerato parte integrante dell’approccio multidisciplinare, accanto al programma di chirurgia correttiva, fisioterapia e terapia occupazionale.

Gli Autori ringraziano l'Associazione Italiana per l'Osteogenesi Imperfetta (As.It.O.I.) per l’incoraggiamento ed il supporto alla ricerca nella OI.

Bibliografia

1. Marini JC, Forlino A, Bächinger HP, et al. Osteogenesis imperfecta. Nat Rev Dis Primers. 2017 Aug 18;3:17052.
2. Monti E, Mottes M, Fraschini P, et al. Current and emerging treatments for the management of osteogenesis imperfecta. Ther Clin Risk Manag. 2010 Sep 7;6:367-81.
3. Baroncelli GI, Bertelloni S. The use of bisphosphonates in pediatrics. Horm Res Paediatr. 2014;82(5):290-302.
4. Antoniazzi F, Zamboni G, Lauriola S, et al. Early bisphosphonate treatment in infants with severe osteogenesis imperfecta. J Pediatr. 2006 Aug;149(2):174-9.
5. Bains JS, Carter EM, Citron KP, et al. A Multicenter Observational Cohort Study to Evaluate the Effects of Bisphosphonate Exposure on Bone Mineral Density and Other Health Outcomes in Osteogenesis Imperfecta. JBMR Plus. 2019 Jan 7;3(5):e10118.
6. Dwan K, Phillipi CA, Steiner RD, et al. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Oct 19;10(10):CD005088.
7. Maines E, Tadiotto E, Morandi G, et al. Hypocalcemia following Neridronate Administration in Pediatric Patients with Osteogenesis Imperfecta: A Prospective Observational Study. J Pediatr Genet. 2020 Jun;9(2):93-100.
8. Maines E, Monti E, Doro F, et al. Children and adolescents treated with neridronate for osteogenesis imperfecta show no evidence of any osteonecrosis of the jaw. J Bone Miner Metab. 2012 Jul;30(4):434-8.
9. Antoniazzi F, Monti E, Venturi G, et al. GH in combination with bisphosphonate treatment in osteogenesis imperfecta. Eur J Endocrinol. 2010 Sep;163(3):479-87.
10. Marom R, Rabenhorst BM, Morello R. Osteogenesis imperfecta: an update on clinical features and therapies. Eur J Endocrinol. 2020 Oct;183(4):R95-R106.