Displasia Fronto Metafisaria: variabilità fenotipica ed...

La storia di FG

FG è giunta alla nostra attenzione all’età di 16 anni, trasferita dalla Terapia Intensiva dove era stata ricoverata per stato di male epilettico di nuova insorgenza. La paziente presentava un quadro malformativo complesso, caratterizzato da: anomalie cranio facciali, sviluppo cognitivo borderline, scarsa crescita ponderale e anomalie scheletriche (cifoscoliosi grave, pectus excavatum, valgismo arti inferiori).

Durante la degenza è stata necessaria ventilazione con maschera laringea e temporanea tracheostomia. La tomografia computerizzata (TC) encefalica escludeva alterazioni focali; la TC del massiccio facciale mostrava iperostosi diffusa fronto-occipitale, agenesia dei seni frontali, ipoplasia dei seni mascellari, delle cellette etmoidali e delle mastoidi, iperostosi dell'osso zigomatico bilateralmente (Fig. 1). La TC del torace evidenziava ipoespansione dell'emitorace sx, occupato quasi interamente dal cuore per importante scoliosi dorsale dx convessa. L’ecografia cardiaca non evidenziava anomalie.

Trasferita presso il reparto di Pediatria, all’EEG persistevano parossismi intercritici e critici, prevalentemente delle regioni anteriori bilateralmente. Il trattamento con levetiracetam e lamotrigina portava alla normalizzazione clinica ed elettrica. La spirometria mostrava un quadro restrittivo/ostruttivo misto. La complessità del quadro clinico suggeriva l’approfondimento dell’ambito dismorfologico.

Anamnesi familiare. FG risultava figlia terzogenita di genitori sani non consanguinei. La madre era stata sottoposta a cranioplastica per “protrusione ossea” frontale, non meglio specificata; sviluppo cognitivo normale, statura regolare, peso ai limiti inferiori della norma, scarsa rappresentazione delle masse muscolari. La sorella maggiore era affetta da ritardo cognitivo e protrusione sovraorbitaria; il fratello era sano.

Esame obiettivo. FG mostrava un peso <3°pc, altezza al 25°pc, masse muscolari iposviluppate, iperostosi sopraorbitale, lieve ipertelorismo, protrusione dei bulbi oculari e micrognatia, mani con dita allungate e camptodattilia, marcata scoliosi ed importante valgismo delle ginocchia. All’audiometria era presente ipoacusia mista di grado moderato. Il quadro era suggestivo per una possibile Displasia Fronto Metafisaria (DFM).

Lo studio del gene FLNA, mostrò la presenza della variante c.3557C>T in eterozigosi (esone 22, dominio ripetuto 10). La mutazione era presente anche nella madre e nella sorella pur con un’ampia variabilità di espressione all’interno del nucleo familiare.

La Displasia Fronto Metafisaria

La DFM è una displasia scheletrica sclerosante, con estrema variabilità di espressione, interessamento delle ossa del cranio e delle ossa tubulari, comorbidità extra-scheletriche, tra cui malformazioni cardiache, urogenitali e tracheobronchiali (1,2). La sua prevalenza è stimata <1/1.000.000.

In base all’ereditarietà distinguiamo la Displasia Fronto Metafisaria tipo 1 (DFM1) con trasmissione X-linked (XL) dovuta a mutazioni del gene FLNA, e la Displasia Fronto Metafisaria tipo 2 (DFM2) autosomica dominante (AD) per la quale sono state proposte mutazioni in eterozigosi nei geni MAP3K7 e TAB2.

Quadro clinico

Le DFM1 e DFM2 condividono le manifestazioni fenotipiche, seppur con differenze per frequenza e gravità di alcune di esse. La Tabella 1 definisce i criteri diagnostici, divisi per sesso, proposti da Robertson et al. nel 2006 (1).

Fenotipo cranio-facciale
È caratterizzato dalla presenza di iperostosi frontale/sovraorbitaria, ipertelorismo, inclinazione antimongolica delle fessure palpebrali (1) e micrognatia (2). Di frequente riscontro sono anche guance paffute e radice nasale slargata, solitamente presenti nelle forme AD (9).

Anomalie scheletriche
È presente interessamento delle ossa tubulari, predominante a livello delle mani (deformità delle ossa metacarpali e delle falangi) con aracnodattilia, camptodattilia, slargamento delle falangi distali e deviazione ulnare delle dita. Spesso sono associate contratture articolari a carico di polso e gomito (2). Nel periodo neonatale alcuni pazienti possono presentare un quadro sovrapponibile a quello dell’artrogriposi distale (4,5). In un numero significativo di soggetti femminili è, inoltre, evidente un’ipoplasia delle falangi distali dei piedi (8). Altre anomalie dell’apparato scheletrico includono pectus excavatum, sindattilia, varismo di metatarso e metacarpo, alluce lungo e valgo, asimmetria del bacino (6) e scoliosi (1), che in alcuni casi è rapidamente progressiva con necessità di correzione chirurgica (4).

Dati radiologici
Sono rappresentati da rimodellamento delle ossa metacarpali, metatarsali e falangee, anomalie metafisarie e diafisarie, sclerosi della base del cranio ed ispessimento del calvarium. Caratteristiche anche l'età ossea avanzata, l'assenza del seno frontale, la presenza di sperone mandibolare e alterazioni costo-vertebrali. Un numero significativo di soggetti femminili presenta a livello radiologico fusione delle ossa carpali (trapezio e scafoide). È, inoltre, osservabile una fusione dei corpi vertebrali cervicali nei maschi con mutazione FLNA (2) e in entrambi i sessi nelle forme AD (9).

Malformazioni maggiori e problematiche mediche associate
Possono essere evidenti anomalie cardiache, tracheo-bronchiali e urologiche. Le prime comprendono difetti interatriali e interventricolari, stenosi della valvola polmonare, miocardio non compatto, aneurismi vascolari (1,6). Possono essere presenti stenosi della laringe, dell'uretra e dell'uretere. Frequente è l’iposviluppo della muscolatura, soprattutto del cingolo scapolare e delle mani con ipoplasia dell’eminenza tenar, non associato a deficit di forza (1). È spesso presente ipoacusia, frequentemente trasmissiva, solitamente progressiva (1,2). Sono state descritte anomalie dentali (sovraffollamento, microdontia, ipodontia) e palatoschisi (1), ambliopia e difetti del visus (6). Nella DFM2 c’è una maggior predisposizione allo sviluppo di cheloidi, soprattutto nel sesso femminile (9,10). Ipoacusia, palatoschisi, scoliosi, anomalie tracheo-bronchiali, difetti genitourinari e cardiaci sono più frequenti nella forma AD (10).

Lo sviluppo psicomotorio ed intellettivo è solitamente normale e ad oggi non sono stati riportati casi di ritardo nelle forme XL (10). Tale caratteristica è, peraltro, descritta in diverse condizioni dello spettro oto-palato-digitale (OPD), anch'esse dovute a mutazioni del gene FLNA e di cui la DFM fa parte, rendendo verosimile una correlazione tra la mutazione familiare riscontrata ed il ritardo presente nella sorella di FG. Nelle forme AD sono, invece, descritti 3 casi con disabilità intellettiva (7,10).

Aspetti genetici

La DFM1 è causata da mutazioni gain-of-function del gene FLNA (Xq28) che codifica per la Filamina A, proteina coinvolta nella modulazione del citoscheletro e nella trasduzione del segnale, migrazione e adesione cellulare (1,3).

L'ereditarietà XL rende conto di un fenotipo solitamente più grave nei maschi (talvolta letale) (1,2). Nelle femmine la variabilità fenotipica può essere influenzata dal grado di inattivazione del cromosoma X (2). A livello proteico la frequenza delle mutazioni è prevalente nel dominio di legame con l’actina, e nei domini ripetuti 9-10, 14-16 e 22-23 (1).

Sebbene al momento non sia stata descritta una chiara correlazione genotipo-fenotipo (3), si possono osservare alcune differenze cliniche. Mutazioni del dominio ripetuto 9-10 ricorrono spesso in maschi con tracheomalacia, infezioni polmonari ricorrenti, ipoplasia delle falangi distali, habitus astenico, anomalie del tratto renovescicale (1). In particolare le mutazioni c.3668C>T e c.3746T>C sono state associate a gravi malformazioni reno-vescicali e letalità nei maschi (1). L’ipoacusia trasmissiva è più frequente nei soggetti con mutazioni nei domini ripetuti 14-16 e 22-23 (1). Mutazioni del dominio 17-24 si associano a fenotipo più grave nelle femmine e letalità nei maschi (1,8).

Il difetto molecolare di base della forma AD è rappresentato da mutazioni a carico dei geni MAP3K7 (6q15) e TAB2 (6q25.1) (10). Ad oggi in letteratura sono riportati solo 20 casi di DFM AD con mutazione definita; non è chiara, quindi, la reale detection-rate della forma AD.

Diagnosi differenziale

Mutazioni del gene FLNA sono osservate anche in una vasta gamma di altre condizioni cliniche che entrano in diagnosi differenziale con la DFM e rappresentano le altre condizioni dello spettro OPD (3) (S. OPD tipo 1 e 2, la S. Melnick-Needles, e la Displasia Ossea Terminale) per le forme XL, e la S. Cardio Spondilo Carpo Faciale per le forme AD. Queste condizioni mostrano coinvolgimento delle ossa tubulari e del cranio, apparato respiratorio e genitourinario, ipoacusia (18); pertanto, la diagnosi differenziale richiede un attento esame dei dati clinico- radiologici.

Follow-up clinico

Ad oggi non è stato descritto un preciso protocollo di follow-up per i pazienti con DFM. Sono segnalate in particolare complicanze respiratorie secondarie ad anomalie tracheobronchiali, rese ancor più critiche da eventuali difficoltà di intubazione per la presenza dei noti dismorfismi craniofacciali come nel caso di FG. Nei pazienti con storia di infezioni ricorrenti o alterazioni dello svuotamento vescicale andrebbero eseguite ecografia alla ricerca di eventuali dilatazioni delle vie urinarie e indagini urodinamiche. Dato il carattere spesso progressivo dell’ipoacusia si raccomanda l’esecuzione di follow-up audiologici periodici ed eventuale trattamento protesico ove necessario.

Imprescindibile l’impostazione di follow-up ortopedico con particolare attenzione alla comparsa ed all’evoluzione della scoliosi. Interventi di cranioplastica in relazione alla "protrusione sovraorbitaria" offrono solitamente buoni risultati estetici.

Bibliografia

1. Robertson S.P. et al. Frontometaphyseal dysplasia: mutations in FLNA and phenotypic diversity. Am J Med Genet. 2006;140A: 1726-1736.
2. Wade E. et al. Autosomal dominant frontometaphyseal dysplasia: delineation of the clinical phenotype. Am J Med Genet A. 2017.
3. Cannaerts E. FLNA mutations in surviving males presenting with connective tissue findings: two new case reports and review of the literature. BMC Med Genet. 2018; 8;19(1):140.
4. Morava E. et al. Clinical and genetic heterogeneity in frontometaphyseal dysplasia: severe progressive scoliosis in two families. Am J Med Genet. 2003; 116A:272-277.
5. Glass RBJ, Rosenbaum KN. Frontometaphyseal dysplasia: neonatal radiographic diagnosis. Am J Med Genet. 1995;57:1–5.
6. Zenker M. et al. Genotype-epigenotype-phenotype correlations in females with frontometaphyseal dysplasia. Am J Med Genet. 2006; 140A:1069-1073.
7. Wade E.M. et al. Mutations in MAP3K7 that Alter the Activity of the TAK1 Signaling Complex Cause Frontometaphyseal Dysplasia. Am J Human Genetics. 2016: 99, 392–406.
8. Berola D. Recurrence of frontometaphyseal Dysplasia in two sisters with a mutation in FLNA and an Atypical Paternal Phenotype: insight into genotype-phenotype correlations. Am J Med Genet. 2015;167A(5):1161-4.
9. Costantini A. et al. Expansion of the clinical spectrum of frontometaphyseal dysplasia 2 caused by the recurrent mutation p.Pro485Leu in MAP3K7. European Journal of Medical Genetics. 2018: 612–615.
10. Wade E.M. Autosomal dominant frontometaphyseal dysplasia: delineation of the clinical phenotype. Am J Med Genet. 2017;173A:1739–1746.