Emocromatosi giovanile | Malattia autosomica recessiva dovuta a...

L’emocromatosi giovanile (JH) è una forma ultra-rara di emocromatosi (HC) generalmente caratterizzata dall’insorgenza di un grave sovraccarico di ferro tra la prima e la terza decade di vita e da elevata morbidità e mortalità se la patologia non viene identificata precocemente e l’eccesso di ferro adeguatamente rimosso. È una malattia autosomica recessiva dovuta a mutazioni dei geni HJV e HAMP (1) (Tab. 1).

Caratteristiche cliniche

Ad oggi, sono stati descritti circa 120 individui con JH (1). La tabella 2 riporta le caratteristiche fenotipiche associate a JH.

Sebbene JH sia caratterizzata dall’insorgenza precoce di un severo accumulo di ferro, sono stati descritti casi ad insorgenza più tardiva (2). La patologia avrebbe quindi una penetranza completa con espressività variabile.

L’insufficienza cardiaca costituisce la causa principale di mortalità.

Diagnosi

Segni e sintomi
Nella prima e seconda decade i sintomi sono poco specifici (stanchezza, artralgia, mancanza di appetito), spesso erroneamente interpretati.

Nella terza decade compaiono sintomi più caratteristici espressione del danno ferro-dipendente:

• riduzione della libido, impotenza (maschi), e amenorrea primaria o secondaria (femmine)
• epatomegalia e alterazioni (lievi) delle transaminasi
• iperglicemia a digiuno, intolleranza al glucosio o diabete franco
• aritmie, sintomi e segni di scompenso cardiaco
• artralgie, artropatia e osteoporosi
• iperpigmentazione cutanea.

Indici biochimici

• Saturazione della transferrina (TSAT) tipicamente molto elevata. Una TSAT normale esclude la diagnosi di JH.
• Ferritina sierica aumentata rispetto ai valori massimi di normalità per età e sesso (1).

Imaging

• La risonanza magnetica (RM) è una tecnica preziosa per quantificare l’accumulo di ferro in modo non invasivo nel fegato e anche nel pancreas, cuore, milza e ipofisi (3).
• Superconducting quantum interference device (SQUID) è uno strumento dedicato esclusivamente alla quantificazione del ferro epatico.

Biopsia epatica
La biopsia epatica è prevalentemente utilizzata a scopo prognostico (valutazione del danno epatico) negli individui con livelli di ferritina >1000 ng/ml o con elevata quantità di ferro riscontrata alla RM quantitativa. Il suo uso a fini diagnostici è limitato a specifiche situazioni (4). La fibroelastografia (Fibroscan®) che permette una stima non invasiva della fibrosi epatica può essere una valida alternativa.

Genetica
La p.Gly320Val è la mutazione più diffusa tra quelle di HJV (>50%). Le altre mutazioni sono private o si presentano in cluster in aree geografiche distinte (1,2).
Le mutazioni di HAMP sono prevalentemente private. Nel probando la diagnosi di JH viene confermata grazie all’identificazione di mutazioni bialleliche patogene in HAMP o HJV mediante:

• Next generation sequencing (NGS) che permette l’analisi contemporanea di tutti i geni causa di emocromatosi e altri geni di interesse (vedi diagnosi differenziale) (5).
• Sequenziamento Sanger per singolo gene. In individui con precoce e severo sovraccarico di ferro può essere effettuata dapprima l'analisi di sequenza di HJV e in seconda istanza quella di HAMP.
• MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). Sono descritte delezioni del gene (5).

Fisiopatologia

Il controllo dei livelli sistemici di ferro avviene ad opera del sistema epcidina-ferroportina mediante la regolazione dell’assorbimento del ferro a livello intestinale e il riciclo del ferro da parte dei macrofagi (6).

Il gene HAMP codifica per il peptide epatico epcidina, principale regolatore dell’omeostasi del ferro. L’epcidina regola l’assorbimento intestinale del ferro ed il rilascio di questo dalle cellule di deposito (in particolare dai macrofagi splenici) legando e bloccando la ferroportina (7).

Il gene HJV codifica per l’emojuvelina (HJV) un co-recettore per le citochine BMP che attiva l’espressione di HAMP.

In condizioni normali, quindi, un aumento dei deposti di ferro determina un’aumentata espressione di epcidina e il blocco di ferroportina limitando l’assorbimento e il rilascio del ferro, mentre uno stato di carenza di ferro o un aumento dell’eritropoiesi causa una ridotta espressione di epcidina che consente un maggiore assorbimento di ferro e il suo rilascio da parte dei macrofagi (6).

Gli individui con JH e i modelli animali knock-out per HAMP e HJV hanno livelli non rilevabili di epcidina, aumentata presenza di ferroportina in membrana, aumentato assorbimento e rilascio di ferro nel sangue, elevata TSAT, comparsa di ferro libero circolante e rapido sviluppo di un accumulo di ferro severo a livello parenchimale in diversi organi e tessuti (fegato, cuore, pancreas, ipofisi). L’eccesso di ferro tissutale determina l’attivazione dei processi ossidativi e la produzione dei radicali liberi causa del danno cellulare e della fibrogenesi (8).

Terapia

Le raccomandazioni specifiche per la gestione e il trattamento in JH si basano sulle raccomandazioni già stabilite per la più comune HFE-HC.
Sovraccarico di ferro

• La salassoterapia è il trattamento di scelta. È una terapia semplice, sicura ed efficace che prevede una fase iniziale più intensiva (settimanale) per rimuovere l’eccesso di ferro fino a raggiungere un valore di ferritina di circa 50 ng/mL e una fase successiva di mantenimento. Nella fase di mantenimento, la frequenza dei salassi viene regolata per mantenere concentrazioni di ferritina tra 50 e 100 ng/mL (in genere ogni 2-6 mesi) (9).
• L'eritrocitoaferesi (rimozione dei soli eritrociti) può essere un trattamento alternativo indicato in persone con grave sovraccarico di ferro la cui condizione clinica richiede il mantenimento dello stato isovolemico o il risparmio di proteine plasmatiche come nella grave cardiomiopatia o nella malattia epatica avanzata.
  Nonostante questo trattamento sia eccellente in individui selezionati, può essere necessaria la stimolazione con eritropoietina per mantenere un adeguato livello di emoglobina (10).
• I chelanti del ferro (desferrioxamina, deferiprone o deferoxamina) possono essere utilizzati quando i salassi sono controindicati (insufficienza cardiaca, malattia epatica avanzata, anemia associata) o in terapia combinata in individui con grave sovraccarico di ferro (9).
• I chelanti orali (deferiprone e deferoxamina) richiedono un’autorizzazione per uso off-label. Il deferiprone è particolarmente indicato nei casi di sovraccarico di ferro cardiaco in cui viene spesso associato alla desferrioxamina per infusione sottocute.

Complicanze
Il trattamento non differisce da quello abitualmente utilizzato in caso di cardiopatia, diabete, ecc.
Nel caso di ipogonadismo ipofisario, può essere verificata la presenza di una residua risposta funzionale mediante gonadotropine corioniche prima del trattamento sostitutivo.

Fattori/Circostanze da evitare

• L’assunzione di alcol va esclusa nei pazienti cirrotici e comunque fortemente contenuta poiché l’alcol ha un effetto sinergico col ferro nello sviluppo del danno epatico.
• Preparati contenenti ferro e vitamina C.
• Manipolazione o consumo di molluschi o pesci di mare non cotti, a causa della suscettibilità alla setticemia fatale dovuta al batterio marino V. vulnificus (1).

Prevenzione delle manifestazioni primarie e sorveglianza

I soggetti con evidenza biochimica di sovraccarico di ferro ma senza danno d’organo dovrebbero essere incoraggiati a sottoporsi regolarmente ai salassi fino a quando non vengano esaurite le riserve di ferro in eccesso per prevenire lo sviluppo di complicanze.

Si raccomandano controlli regolari degli indici del ferro, di funzione epatica, indici del metabolismo glucidico e del metabolismo dell’osso, esami ormonali, ecocardiografia, ecografia addome, fibroelastografia, mineralometria, la cui indicazione e frequenza va stabilita in base al quadro clinico e alla fase terapeutica in corso (Tab. 3).

Bibliografia

1. Piperno A, Bertola F, Bentivegna A. Juvenile Hemochromatosis. 2005 Feb 17 [Updated 2020 Jan 9]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1170/.
2. Kong X, Xie L, Zhu H, Song L, et al. Genotypic and phenotypic spectra of hemojuvelin mutations in primary hemochromatosis patients: a systematic review. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:171.
3. Wood JC. Magnetic resonance imaging measurement of iron overload. Curr Opin Hematol. 2007;14:183-90.
4. Bassett ML, Hickman PE, Dahlstrom JE. The changing role of liver biopsy in diagnosis and management of haemochromatosis. Pathology. 2011;43:433-9.
5. Ravasi G, Pelucchi S, Bertola F, et al. Identification of Novel Mutations by Targeted NGS Panel in Patients with Hyperferritinemia. Genes (Basel). 2021;12:1980.
6. Katsarou A, Pantopoulos K. Basics and principles of cellular and systemic iron homeostasis. Mol Aspects Med. 2020;75:100866.
7. Aschemeyer S, Qiao B, Stefanova D, et al. Structure-function analysis of ferroportin defines the binding site and an alternative mechanism of action of hepcidin. Blood. 2018;131:899-910.
8. Brissot P, Ropert M, Le Lan C, et al. Non-transferrin bound iron: a key role in iron overload and iron toxicity. Biochim Biophys Acta. 2012;1820(3):403-10.
9. Rombout-Sestrienkova E, van Kraaij MG, Koek GH. How we manage patients with hereditary haemochromatosis. Br J Haematol. 2016;175(5):759-70.
10. Mariani R, Pelucchi S, Perseghin P, et al. A. Erythrocytapheresis plus erythropoietin: an alternative therapy for selected patients with hemochromatosis and severe organ damage. Haematologica. 2005;90(5):717-8.