Evinacumab: una nuova strategia nel trattamento...

L'ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è un raro disordine congenito del metabolismo lipidico caratterizzato da livelli estremamente elevati di colesterolo LDL (LDL-C) e malattie cardiovascolari aterosclerotiche premature (ASCVD) già a partire dall'infanzia. La gestione dei pazienti HoFH rappresenta una sfida. La riduzione dell'elevata morbilità e della mortalità nei pazienti HoFH sono infatti fortemente legate al successo della riduzione di LDL-C (1) al fine di rallentare lo sviluppo e la progressione verso la ASCVD (2).

Approcci terapeutici

Per raggiungere i goal di LDL-C contemplati dalle Linee guida internazionali, i pazienti HoFH richiedono globalmente molteplici approcci terapeutici, spesso in associazione all’aferesi lipoproteica. Le statine in combinazione con ezetimibe rimangono il trattamento di prima linea in questi soggetti e devono essere intrapresi al momento della diagnosi, fin dalla prima infanzia (2).

Tuttavia, la terapia di combinazione da sola di solito non è sufficiente a determinare un'adeguata riduzione di LDL-C, pertanto devono essere considerate opzioni terapeutiche aggiuntive. Gli inibitori di PCSK9 si sono dimostrati efficaci e sicuri in molti pazienti HoFH nei Paesi in cui sono disponibili. Altre opzioni terapeutiche prevedono l’aferesi lipoproteica,  lomitapide ed evinacumab; la scelta del trattamento dipende in larga misura dalla disponibilità della terapia e dalla preferenza del paziente. Infine, studi preclinici in corso di valutazione relativi al trasferimento e all'editing genomico (trasferimento genico mediato da virus adeno-associato e editing del genoma basato su CRISPR, rispettivamente) sembrano promettenti nel futuro scenario di trattamento dei pazienti HoFH (2).

Un monoclonale per ridurre il colesterolo LDL

Evinacumab, un inibitore della proteina correlata all'angiopoietina 3 (ANGPTL3) è stato recentemente approvato in Europa e negli Stati Uniti e ha mostrato un buon profilo di efficacia e sicurezza nella riduzione di LDL-C (2).

ANGPTL3 è un inibitore endogeno della lipoproteina lipasi, il principale enzima coinvolto nell'idrolisi delle lipoproteine ricche di trigliceridi, nonché della lipasi endoteliale. Di conseguenza, è un modulatore fondamentale dei trigliceridi plasmatici, nonché dei livelli di LDL-C e del colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C).

In generale, ANGPTL3 regola la ripartizione dell'energia tra muscolo scheletrico e tessuto adiposo durante il digiuno e l’alimentazione, ma i meccanismi alla base di questi cambiamenti sono complessi e non ancora del tutto chiariti. L'interesse per ANGPTL3 come target terapeutico per prevenire la ASCVD si è basato sull'evidenza che la presenza di varianti di ANGPTL3, con perdita di funzione, non solo è associato a trigliceridi più bassi, ma riduce anche il rischio di eventi coronarici maggiori. Oltre agli studi sperimentali, le analisi funzionali delle varianti LDLR in pazienti HoFH hanno suggerito un potenziale di riduzione di LDL-C per evinacumab. A seguito di uno studio proof-of-concept, evinacumab è stato studiato nel trial di fase III “Evinacumab Lipid Studies in Patients with Homozygous Familial Hypercholesterolemia” (ELIPSE) in 65 pazienti affetti da HoFH e livelli elevati di LDL-C nonostante la terapia ipolipemizzante massimamente tollerata (3). A 24 settimane, il trattamento con evinacumab 15 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane ha ridotto i livelli di LDL-C del 49% ed è stato ugualmente efficace nei pazienti con mutazioni null/null o con mutazioni defective a carico di LDLR.

È importante sottolineare che un minor numero di pazienti trattati con evinacumab rispetto al placebo ha richiesto l'aferesi delle lipoproteine (7,0% contro 22,7%, p=0,085). Lo stesso regime di evinacumab è risultato efficace anche per la gestione di pazienti con ASCVD ed ipercolesterolemia refrattaria, dimezzando i livelli di LDL-C in un contesto di terapia ipolipemizzante massimamente tollerata.

Conclusioni e prospettive future

La gestione dei pazienti HoFH rappresenta una sfida importante. Sebbene il trattamento con statina-ezetimibe sia fondamentale, pochi pazienti sono adeguatamente controllati e la terapia con anticorpi monoclonali anti-PCSK9 è meno efficace rispetto al paziente con ipercolesterolemia familiare eterozigote, per cui molti pazienti richiedono l'aferesi invasiva (se disponibile).

La disponibilità di evinacumab offre nuove opportunità per ridurre il colesterolo LDL nei pazienti HoFH, coinvolgendo meccanismi nuovi oltre a quelli che prendono di mira il recettore LDL. Inoltre, gli studi clinici stanno anche studiando il potenziale di evinacumab per la gestione dell'ipertrigliceridemia grave.

Bibliografia

1. Bajaj A, Cuchel M. Advancements in the Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb. 2022;29(8):1125-1135.
2. Mainieri F, Tagi VM, Chiarelli F. Recent Advances on Familial Hypercholesterolemia in Children and Adolescents. Biomedicines. 2022;10(5):1043.
3. Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, et al. Evinacumab for homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(8)711-720.