Evoluzione della terapia per il deficit di GH | Primo long acting...

La ricerca per utilizzare l’ormone della crescita (GH) è ricca di momenti salienti.

Il GH fu isolato per la prima volta dalla ghiandola pituitaria umana nel 1956, ma la sua struttura biochimica fu chiarita nel 1972. I primi studi mostrarono chiaramente che i bambini con deficit di GH avrebbero tratto beneficio dal GH ipofisario. Tra il 1963 e il 1985 a circa 7.700 bambini negli Stati Uniti ed a 27.000 bambini in tutto il mondo è stato somministrato GH estratto dalle ghiandole pituitarie umane per trattare una grave carenza di ormone della crescita (GHD) (1). Tuttavia, la scarsa reperibilità della materia prima e il rischio di trasmissione della malattia di Creuzfeldt-Jakob portarono nell’aprile 1985 alla sospensione dell’uso del GH ipofisario umano. E un'era entusiasmante e importante per l'endocrinologia pediatrica si è conclusa bruscamente.

La storia dei bambini con GHD cambia nel 1979 quando venne identificato il gene codificante il GH. La conoscenza del gene e della struttura del GH portarono nel 1981 alla sintesi del GH con tecnologia ricombinante (rhGH) (2).

Con lo sviluppo di rhGH, è diventata disponibile una fonte commerciale illimitata, consentendo un elenco sempre crescente di indicazioni approvate per l'uso di GH nei bambini e per ulteriori indicazioni negli adulti. Anche se l’rhGH aveva portato un vantaggio notevole, mostrò ben presto i suoi limiti, legati soprattutto alla somministrazione giornaliera.

Preparati GH a lunga durata d'azione (LAGH)

Per molti anni, la comunità medica pediatrica ha desiderato fortemente l’rhGH ricombinante a lunga durata d’azione in modo da ridurre l’inconveniente delle iniezioni giornaliere e potenzialmente ottimizzare la compliance dei pazienti a tale terapia. Negli ultimi due decenni, questo è finalmente diventato realtà.

I meccanismi che sono stati esplorati per l’azione del LAGH sono essenzialmente due. Formulazioni che creano un deposito sottocutaneo che consente al GH nativo o modificato di diffondersi lentamente nei tessuti circostanti e nel sistema vascolare. L’altro meccanismo comprende preparati che vengono rapidamente assorbiti nel flusso sanguigno ma forniscono una rimozione lenta dal sistema circolatorio. Quest’ultimo è quello che ha fornito i migliori risultati.

I prodotti attualmente sviluppati sono (3):

• Lonapegsomatropin, una PEGilazione reversibile dell'rhGH. Il preparato funziona come una sorta di pro-farmaco. Infatti, l'rhGH legato in modo reversibile al PEG, viene rilasciato lentamente in circolo con un effetto prolungato.
• Somapacitan, prodotto tramite “tecnologia del DNA ricombinante” e caratterizzato dalla presenza di una catena legata ad una mutazione puntiforme del GH. Questa catena ha la capacità di legarsi ad alta affinità ma in modo reversibile all’albumina. In questo modo l’albumina circolante funge da deposito di rhGH, ritardandone l'eliminazione ed estendendo così la sua durata d'azione.
• Somatrogon, una proteina di fusione. Contiene la sequenza aminoacidica di hGH e tre copie del peptide C-terminale (CTP) della gonadotropina corionica umana.

Somatrogon è il primo LAGH approvato in Italia, pertanto ci soffermeremo brevemente nella sua descrizione.

Somatrogon

Somatrogon è un rhGH ad azione prolungata attualmente approvato negli Stati Uniti e in Canada, Australia, Giappone, Regno Unito e Unione Europea come trattamento una volta a settimana per i bambini affetti da GHD.

Somatrogon è costituito dalla sequenza aminoacidica di hGH fusa con tre copie del peptide C-terminale (CTP) della catena b della gonadotropina corionica umana (Fig. 1).

Oltre la statura: prospettive future

Diversi studi hanno dimostrato che la fusione di hGH con CTP ha aumentato significativamente l’emivita sierica della molecola rispetto a hGH e uno studio su adulti sani ha dimostrato che somatrogon aveva un profilo farmacocinetico e farmacodinamico che supportava il dosaggio una volta alla settimana. Studi condotti su adulti con GHD hanno dimostrato che somatrogon potrebbe essere somministrato come iniezione una volta alla settimana, con un'efficacia simile all'rhGH una volta al giorno (4). La caratteristica interessante di somatrogon, che lo differenzia dagli altri LAGH, è la unicità della molecola.

La proteina di fusione si comporta come se fosse una unica molecola, pertanto la sua lunga emivita ha una bassa variabilità interindividuale, infatti, non è influenzata da caratteristiche chimico fisiche del torrente circolatorio le quali, invece, potrebbero influenzare durata di legami o meccanismi di rilascio dai quali dipende la lunga emivita.

Bibliografia

• Escamilla RF, Hutchings JJ, Deamer WC, et al. Longterm effects of human growth hormone (Li) in a pituitary dwarf. J Clin Endocrinol Metab. 1961;21:721-6.
• Cronin MJ. Pioneering recombinant growth hormone manufacturing: Pounds produced per mile of height. J Pediatr. 1997;131:S5-7.
• Yuen KCJ, Miller BS, Boguszewski CL and Hoffman AR. Usefulness and Potential Pitfalls of Long-Acting Growth Hormone Analogs. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:637209.
• Kramer WG, Jaron-Mendelson M, Koren R, et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and safety of a long-acting human growth hormone (MOD-4023) in healthy Japanese and Caucasian adults. Clin Pharmacol Drug Dev. 2018;7:554–63.