I Registri di Malattie Rare | La crescente disponibilità di...

The ARCA Registry: A Collaborative Global Platform for Advancing Trial Readiness in Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias

Traschütz A, Reich S, Adarmes AD et al.Frontiers in Neurology. 2021 Jun 25;12:677551.

Riassunto

Le atassie cerebellari autosomiche recessive (Autosomal recessive cerebellar ataxias, ARCAs) sono un gruppo eterogeneo di malattie neurologiche rare che coinvolgono il sistema nervoso centrale e periferico e, in alcuni casi, altri organi e apparati. Il numero di geni le cui alterazioni possono comportare lo sviluppo di queste malattie è in continuo aumento e ad oggi ne sono stati identificati oltre 100. Per alcune delle ARCA sono in fase di sviluppo nuove opzioni terapeutiche. Si tratta per lo più di trattamenti mirati alla correzione di uno specifico difetto (targeted treatment), che possono essere somministrati con possibilità di successo solo in pazienti con precise caratteristiche.

I Registri di patologia sono strumenti indispensabili per l’identificazione e la caratterizzazione dei pazienti con malattie rare. Nel loro lavoro gli autori descrivono l’organizzazione del Registro per le atassie cerebellari autosomiche recessive - ARCA Registry - nato nel 2013 quale strumento per raccogliere casi da Centri diversi nel rispetto di tutti gli standard di adeguatezza e sicurezza. Gli obiettivi del Registro vanno oltre la definizione epidemiologica delle ARCA e la descrizione della loro storia naturale, concentrandosi sulla possibilità di disporre di coorti di pazienti sufficientemente ampie per poter testare l’effetto di nuove opzioni terapeutiche; descrivere il fenotipo dei pazienti per comprendere quali possano essere gli obiettivi del trattamento; collaborare alla organizzazione di trial clinici a livello internazionale.

La piattaforma raccoglie dati forniti via web da oltre 30 Centri in 15 Paesi e consente l’archiviazione standardizzata di data set con diverse possibilità di approfondimento. Informazioni relative a dati demografici, genotipo, fenotipo, caratteristiche cliniche, biomarcatori, patologie concomitanti, farmaci, indagini strumentali e stato di salute sono raccolte con modalità standardizzate, in modo da rendere possibili analisi comparate rispetto ad altre malattie neurologiche e poter fornire dati solidi alle autorità regolatorie.

Attualmente il Registro, collegato ad una Biobanca, contiene dati relativi a più di 800 pazienti, rappresentativi di tutte le età e le fasi di malattia. Nel 65% dei pazienti la diagnosi è confermata dal riscontro della anomalia genetica verosimilmente responsabile, mentre negli altri casi si prevede l’avvio di indagini di sequenziamento avanzato per l’identificazione di nuovi geni-malattia.

Commento

La crescente disponibilità di trattamenti mirati rende oggi sempre più pressante la necessità di disporre di Registri in grado di fornire dati sulla storia naturale delle malattie rare e sulle caratteristiche di ogni singolo paziente. Il Registro ARCA è uno strumento in grado di supportare la ricerca di molti importanti consorzi europei e transatlantici nel campo delle atassie cerebellari autosomiche recessive. In un settore come quello delle malattie ultra-rare, i Registri rappresentano spesso uno strumento prezioso per rispondere a domande complesse. La raccolta dei dati clinici in questi casi si accompagna alla caratterizzazione biochimica e genetica, indispensabili per programmare l’impiego di nuove terapie a bersaglio molecolare.
Quando, come nel caso delle malattie rare, è necessario coinvolgere numerosi Centri per disporre di coorti adeguate di pazienti, una raccolta di dati standardizzata e prospettica diventa essenziale per lo svolgimento di trial clinici. L’allocazione di risorse per la realizzazione dei Registri di malattie rare non si configura più solo come un investimento per definirne l’epidemiologia, ma diventa un mezzo per accelerare l’avanzamento delle conoscenze. La caratterizzazione dei pazienti grazie a Registri e Biobanche può tradursi a medio termine in maggiori garanzie per i pazienti e in un utilizzo più attento e sostenibile delle limitate risorse disponibili.

The European Rare Kidney Disease Registry (ERKReg): objectives, design and initial results

Bassanese, G., Wlodkowski, T., Servais, A. et al. Orphanet J Rare Dis 16, 251 (2021).

Riassunto

La Rete europea di riferimento per le malattie renali rare (ERKNet) ha istituito nel 2019 un Registro per tutti i pazienti con malattie renali rare e complesse. Gli obiettivi principali del Registro sono la produzione di informazioni epidemiologiche, l’identificazione di una coorte di pazienti che possano accedere a trial clinici, lo studio dei diversi approcci diagnostici e terapeutici e il monitoraggio degli outcome nei diversi Centri. Il Registro è costruito in modo modulare e consente di integrare sottoregistri specifici per singole patologie. Il core del Registro raccoglie le diagnosi di malattie renali —codificate usando i 335 Orphacode relativi a patologie renali isolate o sindromiche— e le informazioni diagnostiche (cliniche, di imaging, istopatologiche, biochimiche, immunologiche e genetiche). Il Registro permette il follow-up annuale dei pazienti raccogliendo dati antropometrici, relativi alla funzione renale ed alla terapia, nonché 61 indicatori chiave di prestazione (KPI) malattia-specifici che permettono di valutare le performance cliniche della rete e dei singoli Centri. La qualità dei dati è garantita da diversi controlli automatizzati e manuali. Nei primi 24 mesi di attività il Registro ha arruolato 7607 pazienti coinvolgendo 45 Centri pediatrici e 12 dedicati agli adulti situati in 21 paesi. Al momento dell’arruolamento nel Registro una diagnosi era stata raggiunta nel 97,1% dei casi. Sono state segnalate nel Registro 199 delle 335 patologie renali censite in Orphanet; 11 patologie comprendono il 50% della coorte. Nel 6,5% dei pazienti sono state assegnate due differenti patologie renali rare o complesse. Nel 5,9% è stata segnalata una sindrome. Negli adulti le patologie più rappresentate sono le glomerulopatie (54,8%) e le ciliopatie, ad includere il rene policistico autosomico dominante (ADPKD) (31,5%). Nei pazienti pediatrici lo spettro di patologie segnalate è più amplio, ed include le anomalie congenite del rene e delle vie urinarie (CAKUT) (1/3 dei casi), le glomerulopatie (1/3 dei casi), le ciliopatie (1/6 dei casi), le tubulopatie, le microangiopatie trombotiche e le nefropatie metaboliche. L’esecuzione di test genetici ha permesso la conferma diagnostica nel 24% dei pazienti pediatrici e nel 12% degli adulti. Per le patologie glomerulari la diagnosi è stata confermata con una biopsia nell’80,4% degli adulti e nel 38,5% dei pazienti pediatrici.

Commento

Il Registro di ERKNet è il primo, e ad oggi più grande, Registro attivato da una rete Europea di riferimento. Una delle caratteristiche chiave di questo Registro è la capacità di riuscire a raccogliere numerose informazioni cliniche al momento della diagnosi e durante il follow-up dei pazienti su tutte le patologie rare e complesse del rene a livello europeo permettendo di valutare la storia naturale, gli approcci diagnostici e terapeutici adottati e di monitorare le performance dei singoli Centri. L’articolo sottolinea poi l’importanza dell’interscambiabilità dei dati fra Registri diversi basata sul cosiddetto principio FAIR. L’articolo evidenzia non solo i punti di forza dell’approccio proposto da ERKNet ma pure le debolezze. Emergono alcuni possibili bias, quali ad esempio la percentuale di biopsie effettuate nei pazienti con glomerulopatia, legati al fatto che non tutti i Centri hanno contribuito in egual misura al censimento. Altra importante criticità segnalata è l’estrema frammentazione dei pareri dei comitati etici in merito alla raccolta dei dati; per permettere la creazione di Registri a livello europeo occorrerebbe un approccio uniforme che si fondi su un regolamento comune dettato dalle istituzioni europee. In questa fase la raccolta dei dati è solo parziale e basata sull’attività dei singoli Centri, non sono quindi possibili delle stime epidemiologiche di popolazione per le quali sono ancora necessari dei Registri regionali o nazionali basati sulla raccolta obbligatoria o automatizzata di informazioni.