Il costo insostenibile dei farmaci orfani: che fare? | L’impegno...

Nel marzo 2019 The Guardian ha pubblicato una notizia con questo titolo: Una fornitura per 600 anni di un farmaco per la fibrosi cistica distrutta per una diatriba sul prezzo. Il sottotitolo precisava 8000 confezioni di lumacaftor/ivacaftor [sono] scadute per lo stallo delle trattative [sul prezzo di vendita] tra produttore e NHS [National Health System].

Lumacaftor/ivacaftor è un farmaco innovativo per il trattamento della fibrosi cistica, indicato soltanto per pazienti portatori di una variante genetica della malattia, la mutazione F508del del gene CFTR, che regola la produzione di muco e succhi digestivi. È stato approvato nel 2015 da EMA ed è distribuito in diversi paesi europei, tra cui il nostro. In Italia una confezione da 112 compresse di questo farmaco costa 19.354,39 euro: la posologia indicata è di 4 compresse al giorno, quindi questo è il costo mensile del trattamento (circa 240 mila euro all’anno).

NHS ha calcolato che in Gran Bretagna circa 4000 pazienti sarebbero candidabili a questo trattamento: a quel prezzo il conto della cura è considerato insostenibile e dunque il farmaco non è stato ammesso alla rimborsabilità. Sono in corso trattative tra NHS e l'azienda produttrice per concordare un prezzo soddisfacente per entrambe: nelle more, circa 8000 confezioni di lumacaftor/ivacaftor sono scadute e quindi sono state distrutte: sarebbero bastate a curare un paziente per 600 anni (ecco il titolo sensazionale di The Guardian), o 100 pazienti per sei anni.

La vicenda ha sollevato molte polemiche in Gran Bretagna e un inevitabile rimpallo tra azienda e istituzioni pubbliche sulle responsabilità del mancato accordo sul prezzo di vendita del farmaco. Non ha fatto mancare la sua voce la comunità dei pazienti, come il Cystic Fibrosis Trust, che ha invocato una rapida soluzione della diatriba. Cosa non facile, in quanto già il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha decretato che sulla base del rapporto costo/efficacia di lumacaftor/ivacaftor un prezzo di 100mila sterline per paziente per anno non è giustificato. In Gran Bretagna la questione del costo insostenibile di lumacaftor/ivacaftor tiene banco sui media da diverso tempo: grande risonanza ebbe nel 2018 la lettera che un bimbo di otto anni, Luis Walker, affetto da una forma di fibrosi cistica per la quale il farmaco è indicato, scrisse alla vicepresidente della azienda produttrice per pregarla con disarmante semplicità di abbassare il prezzo del medicinale.

Pazienti e sviluppo dei farmaci

Che i pazienti vogliano avere (e abbiano) voce in capitolo quando si tratta di sviluppare nuove cure per le malattie rare è certamente positivo ed importante: si tratta di un fenomeno emerso con grande evidenza nel corso degli ultimi 20 anni.

Forse oggi non molti in Italia e in Europa ricordano il nome di Abbey Meyers. Io l’ho conosciuta nel 1994, quando venne al Centro per le Malattie Rare dell’Istituto Mario Negri per la prima conferenza italiana sui farmaci orfani. Abbey è stata colei che ha fondato la National Organization for Rare Disorders (NORD), la federazione delle associazioni dei pazienti negli USA, e una delle forze propulsive nella promozione della legge americana sui farmaci orfani nel 1983. Da allora le associazioni hanno assunto un ruolo e un valore fondamentali non solo nel sostenere le istanze sociali dei pazienti: in alcune realtà sono diventate promotrici di ricerca e sviluppo di nuove cure. Per rimanere all’esempio della fibrosi cistica, la Cystic Fibrosis Foundation ha contribuito con fondi raccolti tra i soci e con la promozione della partecipazione dei propri pazienti agli studi clinici allo sviluppo di ivacaftor: nel caso di questo farmaco ricerca e sviluppo sono stati sostanzialmente sostenuti da risorse che si possono definire pubbliche, nel senso che si tratta di soldi donati da migliaia di cittadini.

Non solo: le associazioni dei pazienti incoraggiano i propri aderenti a partecipare agli studi clinici e questo consente rapidi ed adeguati reclutamenti e dunque tempestiva conclusione degli studi, avvio delle procedure di registrazione e così via. Ma se poi alla conclusione dell'iter, complesso e certamente costoso per l'azienda, il prezzo del farmaco che viene proposto ai pagatori - siano essi sistemi sanitari pubblici o assicurazioni private - è considerato insostenibile, si può arrivare al paradosso che i pazienti che partecipando alla sperimentazione hanno contribuito a sviluppare il farmaco non possono averlo per curarsi.

Cercando in internet "the most expensive drugs" troviamo diverse classifiche che riportano differenti "campioni mondiali di costo". Queste liste hanno però in comune il fatto che tutti o quasi questi “pesi massimi” sono farmaci per malattie rare. In una di queste liste troviamo per esempio alipogene triparvovec, costo annuo di terapia superiore a 1 milione di dollari, indicato per la terapia della deficienza di lipoprotein lipasi familiare; glicerolo fenilbutirrato, 794 mila dollari all'anno, per i disordini del ciclo dell'urea; alglucosidase alfa, 626 mila dollari, per la terapia della malattia di Pompe. E via enumerando.

Percorso legislativo e dati di mercato

È indispensabile ricordare a questo punto che questi, come tutti gli altri farmaci orfani approvati nel corso degli ultimi 30 e più anni da FDA, e degli ultimi 20 anni da EMA, sono stati resi disponibili grazie alle legislazioni che USA e Europa hanno adottato, rispettivamente nel 1983 e nel 2000. Negli ultimi 17 anni EMA ha autorizzato 135 farmaci orfani. Al 31 Dicembre 2018, come riferisce l'ultimo rapporto di AIFA, L'uso dei farmaci in Italia - Rapporto OsMed 2018, sono disponibili nel nostro paese 109 medicinali. Ne rimangono fuori 26, ma di questi 7 sono comunque accessibili sul territorio tramite diversi canali di erogazione. Per 6 prodotti non è mai stata chiesta da parte delle aziende la commercializzazione in Italia, per 11 è in corso la negoziazione, altri 2 sono in classe C.

AIFA ha fatto un ottimo lavoro e continua a farlo sottoponendo molti dei farmaci orfani approvati a monitoraggio. Il rapporto OsMed ci fornisce anche un altro dato importante, quello della spesa e del consumo. Se nel 2010 la spesa per i farmaci orfani era di 657 milioni di euro, somma che incideva per il 3,5% sulla spesa farmaceutica complessiva, nel 2018 la spesa ammonta a 1.781 milioni di euro, pari all'8,1% della spesa totale. Interessante è il dato sull'incidenza percentuale dei farmaci orfani sul consumo complessivo di farmaci: anche questo dato è aumentato in 8 anni, ma in misura modesta, dallo 0.03% allo 0.05%. Questi dati si prestano ad alcuni commenti.

In generale, la spesa per i farmaci orfani, per quanto questi siano singolarmente onerosi, incide in modo relativamente modesto sulla spesa farmaceutica generale, anche se è da tenere in conto il trend all'incremento. Va però ricordato che, una volta esaurita la funzione di autorizzazione e contrattazione negoziale per il prezzo a livello centrale all'AIFA, l'onere della spesa ricade sulle Regioni e infine sulle Aziende ospedaliere, che operano con stretti vincoli di budget: il costo di pochi pazienti su budget di azienda e di unità operativa clinica può avere ripercussioni significative.

Investimenti e "orfanizzazione" delle patologie

Che l'idea di incentivare le aziende ad investire nello sviluppo di farmaci per malattie rare sia stata vincente per gli ammalati non è in discussione, ma che il successo - in termini di ricavi per l'industria farmaceutica - di queste legislazioni sia andato oltre le aspettative è altrettanto indubbio, tanto che investire in farmaci orfani è un trend in crescita dell'industria: nel 2018 il 58% (34 su 59) di nuovi farmaci approvati da FDA erano per malattie rare.

Questo induce ad una riflessione critica, come quella di A. Sarpatwari e A.S. Kesselheim sul numero dell'11 Luglio 2019 del New England Journal of Medicine, secondo i quali l'Orphan Drug Act andrebbe seriamente riformato.

Uno degli effetti forse inaspettati della legislazione è che farmaci a cui era stato garantito lo status di orfani, hanno goduto di un mercato assai più ampio dopo l'approvazione: ben il 22% dei farmaci approvati per malattie rare ha anche indicazioni non rare. Un altro fenomeno ancora - che si applica soprattutto ai tumori - è quello della “orfanizzazione” delle malattie ("salami slicing"). La cosiddetta medicina di precisione o personalizzata sviluppa farmaci "targeted" verso sottogruppi di tumori caratterizzati da mutazioni somatiche specifiche di piccoli gruppi di pazienti. Molti di questi nuovi farmaci hanno chiesto e spesso ottenuto lo status di farmaci orfani. Detto in altro modo, il 40% dei farmaci orfani approvati da EMA è per il trattamento di malattie oncologiche. Lo conferma, per l'Italia, il già citato rapporto OsMed: quasi il 50% della spesa per farmaci orfani è consumata da farmaci oncologici.

Come affrontare il problema del costo

In primo luogo dobbiamo considerare che, per quanto siano prodotti industriali, i farmaci non sono assimilabili ad altri beni di consumo. Il mercato stabilisce che il prezzo di un bene può essere tanto alto quanto il consumatore può sopportare. Ma un malato che ha bisogno di un medicinale, magari per tutta la vita, non è un consumatore di questo genere, sia che acquisti direttamente il prodotto o che lo procuri per lui il sistema sanitario. Dunque valutare accuratamente il valore di un farmaco e il suo costo di produzione reale può essere una strada per stabilire un prezzo adeguato. Ma come viene determinato il prezzo di un farmaco?

È un quesito a cui dare risposta richiederebbe uno spazio che questo articolo non può pretendere, e soprattutto competenze molto specifiche, ed è argomento che infiamma dibattiti infiniti.

La produzione del medicinale richiede materie prime, tecnologie specifiche, controlli di qualità, ecc. Qui - dicono gli esperti - i costi non sono complessi da calcolare. Ciò che è molto più difficile stabilire è il costo di ricerca e sviluppo, che deve considerare i successi e i fallimenti, cioè tutti quei prodotti il cui sviluppo si arresta prima di aver superato tutti gli stadi classici. C’è però chi contesta il principio che il costo di un farmaco che raggiunge il mercato debba ricompensare anche dei fallimenti. Si sottolinea inoltre che spesso i farmaci - anche i farmaci orfani - vengono “inventati” nei laboratori universitari, dunque in enti finanziati con fondi pubblici.

In due occasioni recenti, un gruppo di "concerned professionals" si è riunito al Centro di Ricerche per le Malattie Rare dell'Istituto Mario Negri per riflettere insieme su come formulare proposte per affrontare la questione della sostenibilità delle cure per le malattie rare. Ne sono usciti due interventi su Lancet, il più recente dei quali pubblicato a settembre 2018, che cerchiamo di riassumere. Nessuno mette in discussione la validità della legislazione sui farmaci orfani, che certamente ha fornito i mezzi per mettere a disposizione dei pazienti affetti da malattie rare validi metodi di cura. Gli incentivi sono stati importanti e ce ne vorrebbero forse altri: la ricerca e lo sviluppo di nuove medicine sono da incoraggiare! Dobbiamo però riconciliare le legittime aspettative di profitto dell'industria con la sostenibilità da parte dei sistemi sanitari. Il prezzo proposto dalle aziende deve essere soggetto ad uno scrutinio molto stringente. Il prezzo deve essere inoltre adattato alla maturità del prodotto: va riconsiderato quando il suo impiego è stato ottimizzato. E se un farmaco orfano viene successivamente registrato per un'altra indicazione, anche in questo caso il prezzo va rinegoziato, in quanto il suo mercato si allarga, soprattutto quando la nuova indicazione è una malattia non rara.

L'EMA ha il compito di stabilire la commerciabilità di un nuovo farmaco, ma non entra nel meccanismo di negoziazione del prezzo, incombenza lasciata ai singoli paesi membri. Sappiamo quanto questi tengano all'autonomia in diversi ambiti, ma rinunciare ad una negoziazione centralizzata fa perdere una opportunità: in fin dei conti l'UE, con 500 milioni di abitanti, è il singolo più grande mercato per qualunque nuovo farmaco e potrebbe cogliere l'opportunità di negoziare da una posizione di forza e con il sostegno dei pazienti. EURORDIS, la federazione europea delle associazioni dei malati, ha definito "crazy" l'attuale sistema del prezzo dei farmaci in Europa e ne reclama la fine. Fare fronte comune da parte dei membri della UE permetterebbe di ridurre il costo dei farmaci, favorendo l'immediata e completa disponibilità ai pazienti di tutti i paesi. Più volte EURORDIS ha sollevato la questione che non tutti i farmaci orfani approvati da EMA sono immessi sul mercato di tutti i paesi dell'UE per via del loro costo. Questo crea una disparità di opportunità di trattamento che non è accettabile.

Le raccomandazioni degli esperti

Il panel di esperti che si sono incontrati al Centro per le Malattie Rare del Mario Negri ha infine formulato alcune raccomandazioni che possono essere la base di partenza per affrontare la questione del costo dei farmaci:

1. La negoziazione del prezzo dei farmaci orfani dovrebbe essere condotta a livello di Unione Europea e non lasciata ai singoli stati membri.
2. Il prezzo dovrebbe tener conto di due criteri principali: i costi di produzione da un lato e quelli di ricerca e sviluppo dall’altro; la dichiarazione di questi costi deve essere trasparente e verificabile.
3. Il prezzo deve ovviamente contemplare un profitto per l’industria. Dato che i profitti dipendono dalla dimensione della popolazione, i prezzi devono essere flessibilmente adattati alle variazioni di questa dimensione. La legislazione sui farmaci orfani dovrebbe includere nuove regole che considerino rimborsi collegati all’efficacia dei farmaci, verificati da registri indipendenti, sotto il controllo di autorità anti-trust.

L’impegno per assicurare ai pazienti affetti da malattie rare farmaci efficaci è cominciato tanti anni fa in modo pionieristico e molti importanti risultati sono stati raggiunti. Ora lo sforzo è far sì che la disponibilità sia garantita e che la sostenibilità per i sistemi sanitari sia assicurata. In Italia e in Europa, rispettivamente la Rete Nazionale per le Malattie Rare e il progetto di European Reference Network (ERN), possono svolgere un ruolo importante per assicurare questi obiettivi.

Bibliografia

1. 600 years’ supply of cystic fibrosis drug destroyed in price row. The Guardian, 27 March 2019.
2. CODIFA www.codifa.it/cont/codica-ricerca/27/ricerca.asp
3. Cystic fibrosis boy, 8, urges firm to lower Orkambi drug price BBC News, 15/08/2018. www.bbc.com/news/uk-england-sussex-45189638
4. NORD Founder Publishes Memoir Detailing Her Tireless Work as Parent-Advocate. rarediseases.org/nord-founder-publishes-memoir
5. O'Sullivan BP, Orenstein DM, Milla CE. Pricing for orphan drugs: will the market bear what society cannot? JAMA. 2013; 310:1343-4.
6. PHARMWAR. The most expensive medication in the world. pharmwarthegame.blogspot.com/2017/12/the-most-expensive-medications- in-world.htm
7. AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto OsMed 2018. www.aifa.gov.it/web/guest/-/rapporto-osmed-20-1
8. Sarpatwari A, Kesselheim AS. Reforming the Orphan Drug Act for the 21st Century. N Engl J Med. 2019;381:106-108.
9. Costa E, Schieppati A, Luzzatto L, et al. I farmaci per le malattie rare: la fortuna di essere orfani. Recenti Prog Med 2019; 110:221-229.
10. Luzzatto L, Hyry HI, Schieppati A, et al. Second Workshop on Orphan Drugs. Outrageous prices of orphan drugs: a call for collaboration. Lancet 2018;392:791-794.
11. Kenny M. Crazy European orphan drug pricing system has to end.Pink Sheet Informa Pharma Intelligence. pink.pharmaintelligence.informa.com/PS118869/Crazy-European-Orphan-Drug-Pricing-System-Has-To-End