Il ruolo di lomitapide nel trattamento della sindrome...

Efficacy and safety of lomitapide in familial chylomicronaemia syndrome

Cefalù AB, D’Erasmo L, Iannuzzo G, et al. Atherosclerosis 2022 Oct:359:13-19.

Riassunto
In questo articolo viene descritto lo studio condotto da Cefalù AB et al. basato sull’utilizzo di lomitapide nel trattamento della sindrome chilomicronemica familiare (familial chylomicronaemia syndrome, FCS), una malattia rara, grave, monogenica a trasmissione autosomica recessiva causata da mutazioni con perdita di funzione di uno o più dei geni che controllano la cascata lipolitica intravascolare dei chilomicroni ricchi di trigliceridi (TG) e delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL). Il fenotipo clinico della FCS è caratterizzato da ipertrigliceridemia severa con livelli plasmatici di TG >10 mmol/L (886 mg/dL) e la presenza di lipemia a causa dell'accumulo di chilomicroni durante il digiuno. I pazienti affetti da FCS sviluppano anche xantomi eruttivi, lipemia retinalis, dolore addominale ricorrente, dolore acuto e/o pancreatite ricorrente, epato-splenomegalia e perdita di memoria.

Tali disturbi influiscono negativamente sulla qualità della vita dei pazienti. L'obiettivo terapeutico nella FCS è, pertanto, quello di ridurre permanentemente i livelli plasmatici di TG al di sotto di 10 mmol/L (<886 mg/dL) al fine di ridurre l'incidenza di pancreatiti e migliorare nel complesso la qualità di vita dei pazienti. Lo standard di cura della FCS si basa su una dieta rigorosa basata su un regime alimentare ipolipidico con <10% di energia proveniente da grassi e con l’integrazione di TG a catena media.

Tuttavia l'aderenza a lungo termine a questa dieta è scarsa. Agenti farmacologici disponibili in grado di ridurre la trigliceridemia, come fibrati e omega-3, non sono efficaci nella FCS monogenica. La proteina di trasferimento microsomiale dei trigliceridi (MTP) è una proteina di trasferimento lipidico essenziale per l'assemblaggio e la secrezione delle lipoproteine contenenti ApoB, quali le lipoproteine a bassissima densità (VLDL) negli epatociti e i chilomicroni negli enterociti. Lomitapide è una piccola molecola inibitore di MTP, che impedisce l'assemblaggio e la secrezione delle lipoproteine contenenti apolipoproteina (apo) B nel fegato e nell'intestino.

Lomitapide è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) sulla base dei risultati di uno studio clinico registrativo di fase III. La capacità di lomitapide di ridurre l'assemblaggio e la secrezione dei chilomicroni nell'intestino ha suggerito la progettazione dello studio LOCHNES (LOmitapide per il trattamento di pazienti affetti da sindrome CHylomicroNEmica familiare - EudraCT: 2018-002911-80) per valutare l'efficacia e la sicurezza di lomitapide in 18 pazienti adulti FCS con storia di pancreatiti ricorrenti.

In questo studio multicentrico lomitapide, ad una dose mediana di 35 mg/die, ha dimostrato di ridurre i livelli mediani di trigliceridemia del 70.5% rispetto al valore basale. La maggior parte dei pazienti ha raggiunto livelli di TG <750 mg/dL, che rappresentano i valori individuati al di sotto del cut-off soglia di rischio di pancreatite, sebbene ci sia stata una certa variabilità di risposta interindividuale.

Con lomitapide è previsto un certo grado di accumulo di grasso epatico con conseguente incremento degli indici di funzionalità epatica che comunque sono in linea con il suo stesso meccanismo d'azione basato sulla riduzione della secrezione delle lipoproteine contenenti ApoB nel fegato e nell'intestino tenue. In tal senso, l’imaging epatico ha rivelato un aumento mediano del grasso epatico dal 12,0% al 32,5%, mentre la stiffness epatica mediana è rimasta normale. Inoltre, nessun paziente ha manifestato pancreatiti acute durante il trattamento.

Lomitapide è risultata sicura e generalmente ben tollerata. Gli eventi avversi più comuni sono stati quelli gastrointestinali (diarrea, dispepsia, nausea) di intensità comunque lieve-moderata.

Nessun paziente FCS ha interrotto il trattamento con lomitapide a causa di questi disturbi, che si sono risolti con aggiustamenti posologici ed una maggiore aderenza alla dietoterapia ipolipidica.

Commento
Lomitapide ha dimostrato un elevato livello di efficacia nel ridurre i livelli di TG nei pazienti con FCS nell'arco di 26 settimane. La dose mediana di lomitapide è stata leggermente inferiore a quella osservata nello studio di fase III condotto nei pazienti HoFH. Lomitapide è stata generalmente ben tollerata. I risultati dello studio LOCHNES indicano che l'inibizione dell'MTP giustifica ulteriori studi nella FCS, possibilmente con analisi multivariate per determinare la causa della variabilità interindividuale e nello stesso tempo sarebbe auspicabile condurre anche una valutazione a lungo termine della sicurezza epatica di lomitapide nei pazienti FCS.