Il segno del dente molare | Rilevato tramite risonanza magnetica,...

Il segno del dente molare (molar tooth sign, MTS) è una immagine alla RM dell’encefalo, nelle proiezioni assiali a livello mesencefalico, caratterizzata da un ispessimento e orizzontalizzazione dei peduncoli cerebellari superiori e da un approfondimento della fossa interpeduncolare e dal IV ventricolo a forma di ombrello. Nelle proiezioni sagittali si evidenzia una ipo/aplasia del verme cerebellare, un istmo più sottile e la fossa interpeduncolare più profonda (Fig. 1 a,b,c,d).

I rari studi anatomo-patologici hanno confermato, oltre alla ipoplasia del verme, la importante displasia della giunzione ponto-mesencefalica (istmo), dei peduncoli cerebellari e del bulbo.

Il MTS è patognomonico della sindrome di Joubert (JS), una sindrome congenita del neurosviluppo descritta da Marie Joubert 50 anni or sono. La JS fa parte di una grande famiglia di malattie genetiche detta ciliopatie, che condividono alcuni geni e fenotipi clinici sovrapponibili, tutti correlati ad anomalie del ciglio primario.

La JS è estremamente rara con prevalenza, nel range di età 0-19 anni, di 1,7 casi su 100.000 nati.

Il MTS è presente in tutti i pazienti anche se è stato dimostrato che non si manifesta sempre con la classica evidenza ma con un diverso spettro di gravità e questo comporta difficoltà diagnostiche nelle forme lievi e anche misdiagnosi nel caso di erronee valutazioni di altre malformazioni cerebellari o del ponte-mesencefalico. Il fenotipo clinico è complesso: l’esordio è sempre alla nascita e si manifesta con ipotonia, movimenti oculari anomali con aprassia oculomotoria e nistagmo da posizione, in seguito ritardo dello sviluppo neuromotorio con atassia assiale, ritardo del linguaggio e disabilità intellettiva lieve-grave. In alcuni casi nel periodo neonatale è possibile la comparsa di crisi di iperpnea, più raramente apnea, che migliorano col tempo. Sono spesso osservate varianti fenotipiche facciali ma non tali da indurre il sospetto clinico e in alcuni pazienti possono non essere presenti.

In circa il 70% dei casi, alla espressività clinica di tipo neurologico può associarsi un quadro multisistemico con variabilità inter- e intra-familiare che comprende interessamento retinico, renale, epatico e scheletrico che può manifestarsi ad età diverse e con gravità variabile da caso a caso.

La JS in base alla presenza di segni extra cerebrali viene attualmente classificata in sottogruppi clinici come di seguito:

• JS neurologica senza coinvolgimento multisistemico (JS-pura)
• JS con interessamento oculare (JS-O, distrofia retinica)
• JS con interessamento renale (JS-R nefronotisi)
• JS con interessamento oculorenale (JS-OR)
• JS con interessamento epatico (JS-H, o sindrome COACH)
• JS con interessamento orofaciodigitale (JS-OFD, o sindrome OFDVI)
• JS con segni della sindrome acrocallosa
• JS con distrofia toracica asfissiante.

Segni occasionali in tutti i sottogruppi: polidattilia sia pre- che meso- o post-assiale alle mani o ai piedi; altre anomalie del SNC: anomalie del corpo calloso, idrocefalo, encefalocele, polimicrogiria.

In passato tutte queste condizioni venivano definite sindrome di Joubert e disordini correlati mentre attualmente il termine di JS viene applicato a tutti pazienti con MTS con o senza manifestazioni extraneurologiche.

La JS è caratterizzata da una estrema eterogeneità genetica con almeno 40 geni causativi, tutti coinvolti nella sintesi di proteine responsabili della formazione o funzione del cilio primario.

Le varianti patogenetiche nei geni noti coprono fra il 62-94% dei pazienti studiati nei diversi studi.

In poco più del 10% dei casi sono coinvolti cinque geni maggiori (CPLANE1, CC2D2A, AHI1, CEP290, e TMEM67) seguiti da altri tre geni per un altro 3% (CSPP1, TMEM216, e INPP5E). Gli altri 32 geni sono causativi in poche famiglie.

La trasmissione ereditaria è mendeliana autosomica recessiva con due eccezioni: il gene OFD1 (orofaciodigitale tipo 1) che si trasmette con ereditarietà X-linked recessiva e il gene SUFU con ereditarietà autosomica dominante.
Infine, va ricordato che quasi tutti i geni JS sono patogenetici anche per altre ciliopatie come: la sindrome di Meckel-Gruber, la nefronoftisi isolata, l’amaurosi congenita di Leber, le altre sindromi orofaciodigitali, la sindrome Bardet-Biedl.

Nonostante la diagnosi di JS sia raggiunta nei primissimi anni di vita in ambito di genetica clinica o neuropsichiatria infantile, è indispensabile, in considerazione del possibile concreto futuro coinvolgimento multisistemico, che i pazienti siano inseriti in un percorso diagnostico completo e in un regolare follow-up multidisciplinare per un'adeguata gestione delle complicanze della condizione.

Il motivo principale di questo percorso di sorveglianza attiva è in relazione alla ampia eterogeneità genetica che non consente per tutti i geni coinvolti, tranne poche eccezioni, una correlazione genotipo fenotipo specifica e quindi una prognosi più corretta.

Bibliografia

1. Gana S, Serpieri V, Valente EM. Genotype–phenotype correlates in Joubert syndrome: A review.Am J Med Genet 2022; 190C:72-88.
2. Poretti A, Snow J, Summers AC, et al.Joubert syndrome: neuroimaging findings in 110 patients in correlation with cognitive function and genetic cause.J Med Genet 2017; 54:521-529.