Impatto della terapia con empagliflozin su due pazienti con GSD1b...

Riportiamo i casi di 2 bambini con glicogenosi 1b (GSD1b) e malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI). La MICI è una complicanza frequente della GSD1b che peggiora il quadro clinico e metabolico, il controllo glicemico e la qualità di vita dei pazienti. La terapia di scelta è la somministrazione del fattore stimolante le colonie dei granulociti (GCSF), tuttavia la risposta è molto variabile e gravata da effetti collaterali quali rischio linfoproliferativo, splenomegalia e osteopenia. Recentemente, l’utilizzo di un nuovo farmaco sembra avere effetti promettenti sul decorso della malattia.

Decorso clinico

La prima bambina ha ricevuto la diagnosi di GSD1b (Tab.1) all’età di 11 mesi. Oltre alle lesioni orali e genitali ricorrenti, ha progressivamente presentato flessione della crescita, alvo frequente, dolori addominali ricorrenti, positività di sangue occulto fecale e calprotectina, aumento degli indici di flogosi con positività degli ASCA. In seguito alla diagnosi di MICI di grado severo (pCDAI 47.5), confermata mediante pancolonscopia a 6 anni, è stata iniziata terapia con GCSF alla dose di 3 µg/kg, fermenti lattici e nutrizione enterale (NE) continua con terapia nutrizionale e maltodestrine, con miglioramento dei sintomi fino ad un pCDAI < 10, indicativo di remissione clinica, ma peggioramento della splenomegalia e dell’osteopenia. La pancolonscopia dopo 3 anni mostrava MICI di grado lieve, ma impossibilità di mantenere digiuno maggiore di 2 ore. Pertanto, a 10 anni ha iniziato terapia con empagliflozin (fino a 0,7 mg/kg). Dopo 2 settimane ha presentato neutrofili >1500/mmc e il GCSF è stato gradualmente sospeso. Attualmente la bambina è in remissione clinica da MICI, presenta buon accrescimento e assenza di lesioni orali, genitali o infezioni. Mantiene un digiuno di 3-4 ore tra i pasti diurni per os, mantenendo la NE notturna con terapia nutrizionale.

Il secondo bambino ha ricevuto la diagnosi di GSD1b ad 1 mese di vita. Posto in terapia con GCSF per neutropenia severa, nel tempo ha presentato splenomegalia ingravescente, aftosi orale ricorrente, positività di ASCA, sangue occulto e calprotectina fecale, in assenza di dolori addominali o alterazioni dell’alvo (pCDAI <10). All’età di 8 anni, ileocolonscopia ed enteroRM hanno mostrato ispessimento segmentario della parete del colon ascendente a livello della valvola ileo-ciecale con numerose ulcerazioni.

Per neutropenia ingravescente e numerosi episodi infettivi/sepsi il GCSF è stato aumentato 6 µg/kg. A 9 anni, per peggioramento delle lesioni orali e del colon, della stenosi ulcerata non valicabile della valvola ileo-ciecale, ulcerazione dell’ileo terminale e frequente necessità di NE per difficoltà ad alimentarsi, è stata iniziata terapia con empagliflozin (fino a 0,6 mg/kg). La enteroRM e la colonscopia eseguite dopo 3 mesi hanno mostrato una netta riduzione dell’imbibizione edematosa e dell’ispessimento concentrico delle pareti del cieco (Fig.1). Dopo 8 mesi la dose di GCSF è stata ridotta a 1 µg/kg con normalizzazione di neutropenia, anemia e calprotectina. Attualmente il bambino si alimenta per os, mantiene un digiuno di 3 ore e non ha più presentato le lesioni aftose.

Discussione

La MICI è una complicanza temibile e frequente nella GSD1b. Diarrea cronica, dolori addominali ricorrenti, vomito, fistole anali sono segni di presentazione che spesso si associano a peggioramento della crescita, dell’anemia e del controllo glicemico, a causa dello stato infiammatorio mucosale e sistemico. La gestione del paziente è molto complessa e determina importanti ripercussioni sulla qualità della vita (necessità di effettuare la NE continua in ambiente scolastico, difficoltà di gioco e socializzazione). Recentemente è stato dimostrato che nei neutrofili dei pazienti con GSD1b si accumula un metabolita tossico derivante da un analogo del glucosio normalmente presente nel sangue (1,5AG), responsabile della disfunzione neutrofila, in quanto inibisce la glicolisi, unica fonte energetica dei neutrofili. A seguito di ciò, è stato condotto uno studio su 4 pazienti con GSD1b e MICI trattati con empagliflozin per 9 mesi. Tale farmaco appartiene alla categoria degli antidiabetici orali e causa un aumento dell’escrezione renale di glucosio e altri zuccheri, tra cui l’1,5AG, riducendone la concentrazione plasmatica. Nei pazienti trattati, la terapia ha determinato la risoluzione delle lesioni mucosali, il miglioramento delle infezioni ricorrenti e della sintomatologia MICI correlata, il miglioramento della neutropenia e la normalizzazione della disfunzione neutrofila. Il trattamento con empagliflozin ha permesso di sospendere o ridurre la terapia con GCSF, senza che si verificassero eventi avversi farmaco correlati.

Nei nostri pazienti, la terapia con empagliflozin ha rapidamente determinato un netto miglioramento clinico e istologico della MICI, del quadro immunologico, del controllo glicemico e metabolico.

Conclusioni

La terapia con empagliflozin sembra essere promettente nel modificare la storia naturale della GSD1b e nel controllare la MICI, con notevole beneficio sulla qualità di vita dei pazienti.

Nodi clinici:

• La diagnosi di MICI nella GSD1b non è semplice perché alcuni segni clinici sono comuni ad entrambe le condizioni: scarso accrescimento, alvo frequente, dolori addominali, anemia, aumento indici di flogosi. Tuttavia il peggioramento di tali segni nella GSD1b unitamente a positività di sangue occulto e/o calprotectina, comparsa di rettorragia o ematochezia è suggestivo di MICI
• Il workup diagnostico della MICI prevede sierologia pANCA e ASCA, ecografia dell’ultima ansa ileale, enteroRM, EGDS e pancolonscopia

Indicazioni per la terapia con GCSF nella GSD1b
Almeno uno dei seguenti criteri:

1. Persistente conta neutrofila < 200/mmc
2. Infezioni severe
3. Evidenza di MICI

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