Ipercolesterolemia familiare omozigote: efficacia, sicurezza e...

Efficacy, Safety, and Tolerability of Inclisiran in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia: Results From the ORION-5 Randomized Clinical Trial

Raal F, Durst R, Bi R, Talloczy Z, Maheux P, Lesogor A, Kastelein JJP; ORION-5 Study Investigators. Circulation. 2024;149(5):354-362.

Riassunto
In questo articolo Raal F et al. riportano i dati di uno studio sull’utilizzo di inclisiran in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), una malattia genetica rara, a trasmissione autosomica semi-dominante, caratterizzata da livelli molto elevati di colesterolo LDL (LDL-C) dalla nascita e insorgenza precoce di malattia cardiovascolare aterosclerotica. Nell' 85-95% dei casi la HoFH è dovuta a varianti patogenetiche in entrambi gli alleli del gene codificante il recettore delle LDL (LDLR), classificate in recettore “negative” (LDLR-NEG) e “difettive” (LDLR-DEF) in base all’attività residua recettoriale, con profilo clinico e biochimico decisamente più severo nei LDLR-NEG. La terapia si basa sulla combinazione di statine ad alta efficacia ed ezetimibe, associata o meno al trattamento aferetico, che non sempre garantiscono una adeguata riduzione dei livelli di LDL-C. Sono necessarie quindi ulteriori opzioni terapeutiche.

Inclisiran è uno small interfering RNA a doppio filamento che impedisce la traduzione dell’RNA messaggero di PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/ketina tipo 9), con minore produzione di PCSK9 e maggiore riciclo di LDLR sulla membrana plasmatica degli epatociti e quindi internalizzazione delle LDL e riduzione del LDL-C. Gli studi ORION-9 di fase 3 e lo studio preliminare di fattibilità ORION-2 hanno suggerito che inclisiran, associato alla terapia standard, potrebbe ridurre in maniera efficace e duratura i livelli di LDL-C in pazienti con HoFH ed HeFH (ipercolesterolemia familiare eterozigote). ORION-5, uno studio multicentrico di fase 3, condotto su 56 pazienti affetti da HoFH e livelli di LDL-C elevati nonostante le dosi massime tollerate di terapie ipolipemizzanti con o senza aferesi lipoproteica, è stato disegnato per testare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di inclisiran in pazienti con HoFH. Lo studio era suddiviso in 2 parti: 1) studio randomizzato in doppio cieco in cui i pazienti hanno ricevuto un'iniezione sottocutanea di inclisiran 300 mg (n=37) o placebo (n=19) ai giorni 1 e 90 e dopo 6 mesi; 2) estensione a braccio singolo in aperto in cui tutti i partecipanti hanno ricevuto la terapia al giorno 180 e ogni 6 mesi fino alla fine dello studio al giorno 720. Non è stata registrata alcuna differenza (-1,68%; P=0,90) nei livelli di LDL-C rispetto al placebo al giorno 150 (con un’ampia variabilità dei livelli di LDL-C nei pazienti trattati con inclisiran) nonostante una riduzione media e sostenuta del 60,6% di PCSK9.

Inclisiran è stato ben tollerato e gli eventi avversi sono stati simili a quelli precedentemente descritti. Sebbene le differenze di risposta al trattamento possano essere attribuite alle diverse varianti patogenetiche (con le risposte peggiori osservate nei pazienti LDLR-NEG) e alla maggiore produzione di PCSK9 nei pazienti HoFH rispetto agli HeFH, è probabile che inclisiran richieda una sufficiente funzione LDLR residua per essere efficace nei pazienti con HoFH. Ciononostante, l'espressione dell'LDLR varia notevolmente nei pazienti con HoFH, anche tra i portatori di identiche varianti patogenetiche, con marcata variabilità interindividuale di riduzione dei livelli di LDL-C nei trattati con anticorpi monoclonali anti-PCSK9 (anti-PCSK9 MAbs). Tale variabilità non è completamente chiarita, probabilmente legata all'espressione residua di LDLR nei pazienti con HoFH. È possibile che i risultati complessivamente negativi dell’ORION-5 siano da ricondurre al numero inferiore di pazienti arruolati rispetto agli studi con anti-PCSK9 MAbs, che non ha permesso analisi di sottogruppi. Tuttavia, la possibilità che un diverso meccanismo di inibizione di PCSK9 (anti-PCSK9 MAbs legano PCSK9 in circolo, siRNA ne inibiscono la sintesi) sia responsabile della differenza di risposta non può essere esclusa in un disordine come l'HoFH.

Commento
L'HoFH rimane una condizione di difficile gestione terapeutica, con frequente necessità di trattamenti multipli. Sebbene le terapie dirette contro PCSK9 rimangano una valida strategia di trattamento nei pazienti responder, i pazienti non-responder dovrebbero passare a terapie alternative che agiscono indipendentemente dalla funzione dell'LDLR. In questo studio, sebbene il trattamento con inclisiran non abbia determinato una riduzione statisticamente significativa del livello di LDL-C, la riduzione sostenuta dei livelli di PCSK9 ne conferma l'effetto sul suo bersaglio biologico anche nei pazienti con HoFH. Inclisiran è stato ben tollerato ma dovrebbe essere testato in un più ampio gruppo di pazienti prima che possa essere considerato un'opzione terapeutica valida per i pazienti con HoFH con un'elevata funzione residua recettoriale.