La rete internazionale delle malattie non diagnosticate |...

Equity in action: The Diagnostic Working Group of The Undiagnosed Diseases Network International

Palmer EE, Cederroth H, Cederroth M, et al. NPJ Genom Med. 2024 Jul 5;9(1):37.

Riassunto
L'Undiagnosed Diseases Network International (UDNI) (Fig. 1) è un'iniziativa globale lanciata nel 2015 per affrontare le sfide delle persone con malattie rare e non diagnosticate colmando le lacune di conoscenza, traducendo la ricerca in pratica clinica, ed enfatizzando il coinvolgimento dei pazienti.
Nel 2021, l'UDNI ha istituito il Diagnostic Working Group (DWG) per accelerare le diagnosi e promuovere l’identificazione di nuovi casi, in particolare nei paesi con risorse limitate. I volontari del DWG si riuniscono mensilmente per discutere di casi non diagnosticati, fornendo una piattaforma per la condivisione di conoscenze e risorse e sviluppando strumenti standardizzati di raccolta dei dati, come il modulo ‘tip2toe’. Questo sforzo collaborativo è fondamentale per superare le sfide per la condivisione dei dati tra paesi con differenti normative. Il DWG non interagisce direttamente con i pazienti, ma lo fa attraverso la mediazione dei team locali.
Un ulteriore supporto è fornito dalla Wilhelm Foundation, che sostiene iniziative come l'Undiagnosed Hackathon e promuove l’integrazione di diverse prospettive per costruire un futuro più inclusivo ed equo per le persone che vivono con una malattia rara.

Commento
Diagnosticare malattie rare è complesso, specie nei paesi in via di sviluppo, per la difficoltà di riconoscerne i sintomi, l'accesso limitato a specialisti e test diagnostici e la scarsa conoscenza delle loro cause. Anche fattori socio-culturali, come credenze religiose, possono influire negativamente, ritardando la diagnosi. Iniziative come UDN International e il suo DWG sono fondamentali per affrontare queste sfide, promuovendo la condivisione di conoscenze e l'accesso alle risorse. Per migliorare la situazione, sono necessari sforzi congiunti per aumentare la consapevolezza, formare meglio i medici e garantire a tutti un equo accesso a test diagnostici.

Experience of the first adult-focussed undiagnosed disease program in Australia (AHA-UDP): solving rare and puzzling genetic disorders is ageless

Wallis M, Bodek SD, Munro J et al. Orphanet J Rare Dis. 2024 Aug 2;19(1):288.

Riassunto
Il network internazionale per la diagnosi di malattie rare non diagnosticate di probabile origine genetica (Undiagnosed Diseases Network International, UDNI) esiste da anni ed ha permesso di riconoscere nuove malattie in centinaia di individui e di migliorare le nostre conoscenze su nuovi geni-malattia e correlazioni genotipo-fenotipo.
Questi programmi UDP (undiagnosed diseases program) nelle varie regioni del mondo hanno sempre privilegiato storicamente l’accesso ai bambini. Gli autori descrivono i risultati di un UDP indirizzato a pazienti adulti in Australia.
Allo studio hanno partecipato 104 pazienti da 50 famiglie con fenotipi diversi riguardanti vari sistemi (genitourinario, cardiovascolare, muscolo scheletrico, …).
Sedici casi (32%) sono stati risolti, in 18 (36%) è stata identificata una variante genetica di significato incerto (VUS), come possibile gene candidato di malattia, 16 (32%) non sono stati risolti. Le diagnosi fatte hanno compreso casi di mosaicismo per sclerosi tuberosa, atassia spinocerebellare con espansione di triplette in regione intronica, nuovi geni malattia, nuove varianti patogenetiche.
Gli autori commentano che i risultati di questo studio sugli adulti hanno dato una frequenza di diagnosi più bassa di quella ottenuta negli studi sui bambini e che ciò può essere dovuto alla diversa gravità delle patologie nei due gruppi. Lo studio si è rivelato molto utile in particolare per gli adulti in età riproduttiva, dimostrando mosaicismi e condizioni genetiche lievi non identificate nell’infanzia.

Commento
Da parte dei medici, in generale, c’è meno interesse per arrivare ad una diagnosi certa negli adulti con malattia rara non diagnosticata, rispetto a quello che si ha per situazioni analoghe nei bambini.
Questo articolo dimostra che vale la pena insistere ad approfondire la ricerca diagnostica anche negli adulti. Per quanto riguarda il nostro paese, il paziente può essere riferito dal medico curante ai centri di genetica clinica dove potrà essere eventualmente indirizzato ad un programma UDP.
Mettere in atto un programma UDP non è semplice: per essere efficace deve comprendere un team multidisciplinare clinico e laboratoristico in grado di valutare in modo approfondito il quadro clinico di ogni singolo individuo e di scegliere i test più appropriati in ogni singola condizione.

Prevalence of Individuals With Multiple Diagnosed Genetic Diseases in the Undiagnosed Diseases Network

Gimeno AF, Tinker RJ, Furuta Y; Undiagnosed Diseases Network; Phillips JA 3rd. Prevalence of Individuals With Multiple Diagnosed Genetic Diseases in the Undiagnosed Diseases Network. Am J Med Genet A. 2025 Feb;197(2):e63888.

Riassunto
Si stima che l'80% delle malattie rare abbia un'origine genetica, interessando complessivamente circa il 2% della popolazione. Queste condizioni sono associate a tassi più elevati di ospedalizzazione, a ritardo diagnostico e a un aumento dei costi sanitari. La diagnosi di malattie genetiche multiple (multiple genetic diseases, MGD) rappresenta una sfida aggiuntiva. Nei pazienti senza diagnosi sottoposti ad indagini molecolari, la prevalenza di pazienti con MGD risulta compresa tra lo 0.4 e l’8.5%, a seconda della metodologia utilizzata. Questo lavoro mira a definire la prevalenza di malattie genetiche multiple nella coorte dell’Undiagnosed Diseases Network (UDN) analizzando i registri di tutti i soggetti UDN fino a gennaio 2024. Dei 2.799 soggetti senza diagnosi analizzati, 766 (27.4%) hanno ricevuto una diagnosi. In linea con studi precedenti, tra i 766 soggetti diagnosticati nell’ambito del network, il 4.6% riceveva diagnosi molteplici e il 4.2% presentava malattie genetiche multiple. Questo studio è il primo a documentare la proporzione di malattie genetiche multiple all'interno della casistica studiata da UDN, riportando casi di soggetti con fino a tre malattie genetiche concomitanti. In alcuni casi, i pazienti presentavano sia malattie genetiche che condizioni non geneticamente determinate, rendendo ulteriormente complessa la caratterizzazione ai fini prognostici e terapeutici.

Commento
La documentata possibilità di più malattie genetiche in uno stesso paziente rende ancora più difficile il percorso diagnostico e mette in risalto la necessità di un counseling genetico circostanziato, in particolare nei casi di sospette mutazioni de novo o fattori di rischio come la consanguineità. Approfondimenti sulla relazione tra malattie monogeniche e poligeniche potrebbero ulteriormente affinare gli approcci diagnostici e la gestione dei pazienti con fenotipi complessi. Comprendere meglio come le malattie genetiche interagiscono tra loro o con altre condizioni potrebbe inoltre migliorare le strategie diagnostiche e terapeutiche.
Questo lavoro sottolinea quanto sia importante riconoscere le MGD nella pratica clinica. Le diagnosi ritardate, dovute alla complessità dei sintomi, aumentano l’ansia dei pazienti e i costi sanitari. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi su come migliorare la diagnosi e il trattamento di queste condizioni per garantire un’assistenza più efficace e tempestiva.