La sclerosi tuberosa | La sclerosi tuberosa è una malattia...

Descriviamo una famiglia, la madre e 2 figlie, affetta da sclerosi tuberosa (TSC). Tutte e tre sono positive per la mutazione TSC2; la madre non ha finora manifestato segni di malattia ai controlli seriati (visita dermatologica, oculistica, pneumologica, ecocardio, eco addome, RM encefalo); la sorella maggiore ha presentato un'unica lesione nodulare e focalità cistica alla TAC torace, mentre la sorella minore (da cui è partita la diagnosi e l'indagine genetica) ha esordito a 8 anni di età con un'epilessia a crisi focali, trattata con carbamazepina e successivamente con acido valproico, con buon controllo sugli episodi critici.

Intorno ai 16 anni la terapia antiepilettica è stata gradualmente sospesa e da allora la paziente è libera da crisi. Alla RMN encefalo (Fig. 1) sono presenti tuberi corticali localizzati in entrambi gli emisferi, e un nodulo subependimale; la stessa paziente è portatrice di 3 angiomiolipomi a livello del rene sinistro e uno a livello di quello destro, due piccoli angiofibromi al naso ed una chiazza a “pelle di zigrino” alla gamba destra. Questa famiglia sottolinea l'estrema variabilità delle manifestazioni cliniche della TSC, anche tra i diversi membri affetti dalla stessa mutazione.

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante, che interessa diversi organi e tessuti con un'estrema variabilità di manifestazioni cliniche. Per questa ragione oggi si preferisce usare il termine Tuberous Sclerosis Complex (TSC), coniato nel 1942 da Molten per sottolineare il coinvolgimento di più sistemi ed organi.

La malattia ha un'incidenza di circa 1:6000 nuovi nati nella popolazione generale; la prevalenza è stimata intorno a 1:13.000-30.000 nella popolazione generale e a 1:6800 nella popolazione infantile tra gli 11 e i 15 anni.

In Italia si presume che circa 5000 persone potrebbero esserne affette. Negli ultimi 20 anni la ricerca su questa malattia è molto progredita: sono stati individuati i due geni responsabili della TSC, ossia TSC1 e TSC2, localizzati rispettivamente sui cromosomi 9 e 16, che codificano per le proteine amartina e tuberina; sono stati introdotti nuovi criteri diagnostici (Tab. 1) ed è cambiata profondamente la conoscenza della storia naturale e della biologia di questa malattia.

La mutazione di uno dei due geni TSC1/TSC2 è sufficiente a causare la TSC; le mutazioni più frequentemente riscontrate (circa l'80%) sono a carico di TSC2; l'alterazione che ne consegue delle proteine amartina e tuberina determina un'attivazione incontrollata del complesso mTOR, con iperattivazione dei vari processi regolati da questa proteina, che a sua volta controlla la proliferazione e la crescita cellulare; questo dà ragione della principale manifestazione della malattia, ossia la formazione di amartomi.

Una persona affetta da TSC ha una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai figli, ad ogni gravidanza, indipendentemente dal sesso. Una coppia di genitori sani con un figlio/a affetto ha invece una probabilità dell'1% di avere un altro figlio con la stessa mutazione.

Infine esiste la possibilità che un caso di TSC sia dovuto ad una prima mutazione, sia germinale che somatica. Per la valutazione del rischio riproduttivo è consigliabile un colloquio con un genetista clinico, così da comprendere limiti e vantaggi dei test genetici.

I segni clinici della TSC possono interessare vari organi e apparati e manifestarsi durante vari periodi della vita. Non tutti i segni e sintomi sono evidenti in ogni paziente ed un'estrema variabilità può essere presente anche all'interno di diversi membri di una stessa famiglia.

Si distinguono amartie (anomalie malformative dei tessuti che non presentano accrescimento nel tempo) e amartomi (anomalie malformative che possono lentamente accrescersi nel tempo).
Gli organi apparati coinvolti possono essere:

Cute e annessi cutanei: le lesioni cutanee e degli annessi sono tra i segni più frequenti della TSC e compaiono secondo un ordine cronologico; tra le lesioni più frequenti dapprima (0-15 anni) si manifestano le macchie ipomelanotiche al tronco e agli arti, poi gli angiofibromi facciali (3-5 anni fino alla pubertà), ed i fibromi ungueali (>15 anni).

Cuore/sistema vascolare: il rabdomioma cardiaco si presenta nel 45-70% dei pazienti affetti da TSC. Si tratta di un tumore benigno del tessuto muscolare striato, diagnosticabile con un ecocardiogramma; sono di solito tumori asintomatici, che non richiedono una terapia specifica e possono regredire con l'età; solo in minima quota (1,5%) date le grandi dimensioni e la sede possono dare problemi già in epoca fetale e perinatale.

Rene: gli angiomiolipomi renali sono tumori benigni, frequentemente multipli e bilaterali, spesso associati a cisti; sono piuttosto frequenti (70-80%), perlopiù asintomatici, ma possono essere responsabili di complicazioni acute e croniche della funzionalità renale e costituiscono la prima causa di gravi complicanze nella TSC.

Occhio: raramente le lesioni retiniche della TSC sono sintomatiche, e non sono progressive; si tratta di amartomi retinici di vario tipo (piatti e lisci/ elevati, multinodulari, moriformi/misti o di transizione). Solo le lesioni più grandi vanno trattate con fotocoagulazione.

Apparato respiratorio: l'interessamento polmonare nella TSC pur essendo molto raro (1-2%) è da 5 a 10 volte più frequente nelle donne. La lesione classica è la LAM (linfangioleiomiomatosi); si tratta di una malattia rara, che può presentarsi anche nella popolazione generale. La maggior parte dei casi di LAM sono asintomatici, ma si possono presentare con dispnea, tosse, emottisi, pneumotorace e versamento pleurico. L'esame diagnostico è la TAC del torace, che evidenzia la presenza di cisti multiple tondeggianti/ovali a parete sottile, di dimensioni variabili.

Sistema nervoso centrale: le lesioni a carico del SNC sono costituite da tuberi corticali (strutture costituite da neuroblasti, neuroni e glia, con forma, dimensioni e funzioni alterate), noduli subependimali (formazioni nodulari costituite da neuroblasti non migrati verso la corteccia, rimasti in posizioni anomale e con un accrescimento aumentato, che possono formare astrocitomi subependimali a cellule giganti o SEGA; questi possono comportare il rischio, accrescendosi, di un idrocefalo acuto), alterazioni della sostanza bianca, cisti cerebrali (Fig. 1).

L'esame diagnostico è la NMR encefalo di base e con mdc.

Il coinvolgimento del SNC nella TSC comporta le seguenti manifestazioni cliniche:

Epilessia: coinvolge dal 70 al 90% dei pazienti affetti da TSC; spesso ad esordio precoce, nei primi mesi di vita (con crisi focali, generalizzate e “spasmi infantili”), correlata alla presenza dei tuberi corticali; una parte di questi pazienti va verso una remissione delle crisi in adolescenza; ma si può sviluppare una farmacoresistenza che pone indicazione precocemente alla terapia chirurgica (vedi box).

Disturbi cognitivi spesso correlati all'esordio precoce dell'epilessia.

Disturbi dell'apprendimento e del comportamento e autismo.

Bibliografia

1. Ess KC. Tuberous sclerosis complex: a brave new world? Curr Opin Neurol 2010; 23:189-193
2. Northrup H, Krueger DA. International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: reccomendations of the 2012 International tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol 2013; 49:243-54
3. Peron A, Northrup H. Tuberous sclerosis complex. Am J Med Genet. 2018; 1-4

La terapia chirurgica nella sclerosi tuberosa

Laura Tassi

La TSC è una malattia multisistemica con ereditarietà autosomica dominante, ed alta percentuale di varianti patogene “de novo” (60%).

I sintomi neurologici sono comuni, poiché l’epilessia è presente nell’80-90% dei casi, il ritardo cognitivo nel 50% e disordini dello spettro autistico nel 40%. Tra le patologie neuroanatomiche, i tuberi corticali insieme con le anomalie della sostanza bianca determinano la presenza dell’epilessia, le cui scariche critiche sembrano originare all’interno dei tuberi corticali, alla loro periferia o in entrambe le sedi.

Tra coloro che sviluppano l’epilessia almeno i 2/3 presentano un esordio delle crisi nel primo anno di vita. Di questi il 30% si presenta con spasmi infantili, ed il 60% almeno svilupperà una epilessia farmacoresistente. Appare chiaro che la presenza di un’epilessia farmacoresistente si associa ad un aggravamento della sintomatologia neuropsichiatrica. Pertanto, dopo la mancata efficacia di due farmaci antiepilettici ai massimi livelli tollerati, la chirurgia dell’epilessia deve essere presa in considerazione.

I pazienti con TSC sono completamente diversi da tutti gli altri possibili candidati alla terapia chirurgica: hanno una patologia geneticamente determinata, lesioni il più delle volte multiple e bilaterali, e frequentemente si associano un ritardo dello sviluppo cognitivo e un disturbo psichiatrico. Tali elementi costituiscono in genere una controindicazione o comunque una prognosi peggiore in tutte le altre eziologie. Inoltre gli spasmi infantili sono stati considerati per molto tempo anch’essi una controindicazione maggiore alla terapia chirurgica.

Ad oggi però la terapia chirurgica dell’epilessia nelle TSC si è dimostrata efficace in quasi il 60% dei casi. Ovviamente la selezione dei pazienti deve essere estremamente accurata e definita sulla base di indagini precise che permettano di circoscrivere la Zona Epilettogena (ZE, la regione corticale da cui nascono le scariche critiche) sulla base delle correlazioni anatomo- elettro-cliniche. Per la insorgenza delle epilessie in età pediatrica e per la copresenza di disturbi dello spettro autistico e/o psichiatrici, le indagini pre-chirurgiche spesso devono essere effettuate in sedazione, come la Risonanza Magnetica, la PET o la SPECT, mentre altre possono essere del tutto infattibili (Risonanza Magnetica Funzionale).

Recentemente si sono rese disponibili alcune metodiche che non necessitano della piena collaborazione del paziente, come l’HR-EEG e la MEG. Lo studio della localizzazione ed estensione della ZE si basa su varie tappe nell’iter pre-chirurgico, che è necessariamente individualizzato. Nei casi più semplici in cui i dati elettro- clinici sono del tutto concordanti, una chirurgia senza indagini invasive è possibile.

Se persistono dubbi, invece, sulla localizzazione del tubero epilettogeno o sulla partecipazione di aree corticali periferiche rispetto al tubero, sono indispensabili indagini invasive (con elettrodi subdurali o intracerebrali) per un’esatta definizione della ZE e dei suoi rapporti con le aree corticali altamente funzionali. Non raramente i pazienti con ST vengono sottoposti a più interventi chirurgici, per la molteplicità delle lesioni malformative.
L’intervento chirurgico si svolge in maniera tradizionale, con le adeguate tecniche neurofisiologiche utili sia per il mapping neurofisiologico sia per una valutazione diretta della estensione delle anomalie intercritiche corticali.
Il controllo delle crisi permette la riduzione/sospensione della terapia antiepilettica, un miglioramento delle performance cognitive e spesso anche un miglioramento della patologia psichiatrica associata.

Ovviamente prima viene intrapreso il cammino chirurgico, che resta purtroppo ad oggi sottoutilizzato, migliori saranno i risvolti positivi non solo neurologici, ma anche cognitivi, comportamentali e sociali.

Bibliografia
Ostrowsky-Coste K, et al. Resective surgery in tuberous Sclerosis complex, from Penfield to 2018: A critical review. Rev Neurol (Paris). 2019 Jan 24.