La sindrome Xia-Gibbs: una rara forma sindromica di disabilità...

Il paziente è un ragazzo di 13 anni che giunge alla nostra attenzione dopo il riscontro, tramite esoma clinico, di una variante de novo in eterozigosi nel gene AHDC1, patogenetica per sindrome Xia-Gibbs. È nato alla 40° settimana gestazionale, con parametri auxologici e punteggio Apgar nella norma. Già alla nascita sono stati notati alcuni dismorfismi aspecifici [Fig.1], insieme ad iporeattività e suzione ipovalida. La crescita è proseguita negli anni ai limiti inferiori di norma, ma regolarmente, ad eccezione di un blocco transitorio a 3-4 anni. L’acquisizione delle tappe psicomotorie è avvenuta in ritardo e il linguaggio verbale è caratterizzato da parole singole. È inoltre stato diagnosticato un disturbo dello spettro autistico.

Il paziente soffre di reflusso gastroesofageo, apnee ostruttive del sonno ed episodi di assenza parzialmente controllati dalla terapia. Alla RM cerebrale sono state evidenziate anomalie aspecifiche, quali l’asimmetria dei ventricoli laterali e l’assottigliamento del corpo calloso. Infine, presenta iperlordosi lombare, valgismo degli alluci e piattismo dei piedi.

È stato sottoposto a numerose indagini genetiche (cariotipo, arrayCGH, FISH telomerica, analisi NGS di un pannello di geni correlati a RASopatie, a Sindrome Kabuki e a coesinopatie e infine ad analisi del gene FMR1), ma solo con lo studio dell’esoma è stato possibile evidenziare la variante nel gene AHDC1.

La sindrome Xia-Gibbs

La sindrome Xia-Gibbs è una condizione genetica rara, descritta per la prima volta nel 2014 [1] e di cui ad oggi sono riportate in letteratura circa 250 persone affette [2]. L’incidenza stimata è inferiore a 1/1.000.000 nati vivi [3], ma tale numero è verosimilmente una sottostima.

La patologia è causata da varianti loss of function generalmentead insorgenza de novo, presenti in eterozigosi nel gene AHDC1. Pur non essendo completamente chiara la funzione di questo gene, sappiamo che è coinvolto nella funzionalità neuronale e ipotizziamo che una diminuita quantità del prodotto genico o una sua ridotta funzionalità siano responsabili di alterazioni dello sviluppo neuronale [3].

La sindrome Xia-Gibbs è una forma di disabilità intellettiva sindromica caratterizzata da variabilità fenotipica. Esiste un core di caratteristiche comuni alla maggior parte (circa 80%) dei pazienti: ipotono, ritardo di acquisizione delle tappe motorie, disabilità intellettiva, ritardo del linguaggio [2].

Il ritardo psicomotorio e la disabilità intellettiva sono costantemente presenti, pur presentandosi con diversa gravità.

La compromissione del linguaggio è tipica e, pur con variabilità individuale, sembra essere più grave nei maschi, frequentemente non verbali o con vocabolario limitato; tuttavia quest’ultimo dato necessiterebbe di ulteriori conferme [4].
L’ipotonia presente alla nascita può causare difficoltà di alimentazione e crescita [1]. In aggiunta alle caratteristiche cliniche condivise dalla maggior parte dei pazienti sono poi state descritte problematiche con occorrenza variabile [2] quali strabismo, ptosi, epilessia e scoliosi [4].

Alla RM encefalica sono comuni anomalie aspecifiche, come l’assottigliamento del corpo calloso, la presenza di cisti della fossa posteriore [4], ritardo di mielinizzazione e leucomalacia [3]. Sono stati descritti sintomi neurologici: atassia, tremori, bradicinesia [3]. Sono possibili apnee ostruttive necessitanti di supporto respiratorio durante il sonno [4].

È tipico il riscontro di problemi comportamentali appartenenti ai disturbi dello spettro autistico [4] e di problematiche di auto o eteroaggressività, pur non essendo ancora note frequenza e gravità di tali comportamenti [4]. Sono infatti necessari ulteriori studi per comprendere l’entità e la prevalenza delle caratteristiche cliniche associate alla sindrome [5]. Sono infine descritti alcuni dismorfismi: ipertelorismo, downslanting/upslanting delle fessure palpebrali, labbro superiore sottile e micrognazia [3].

A conclusione, sottolineiamo come il caso clinico da noi proposto evidenzi l’utilità di una tecnica ad ampio spettro, quale l’esoma, nell’indagare e diagnosticare forme sindromiche di disabilità intellettiva, mettendo fine all’odissea diagnostica a cui vanno spesso incontro questi pazienti e le loro famiglie.

Bibliografia

1. Xia F, Bainbridge MN, Tan TY, et al. De novo truncating mutations in AHDC1 in individuals with syndromic expressive language delay, hypotonia, and sleep apnea. Am J Hum Genet. 2014;94(5):784-9.
2. Khayat MM, Li H, Chander V,et al. Phenotypic and protein localization heterogeneity associated with AHDC1 pathogenic protein-truncating alleles in Xia-Gibbs syndrome. Hum Mutat. 2021;42(5):577-591.
3. Goyal C, Naqvi WM, Sahu A, Aujla AS. Xia-Gibbs Syndrome: A Review of Literature. Cureus. 2020;12(12):e12352.
4. Jiang Y, Wangler MF, McGuire AL, et al. The phenotypic spectrum of Xia-Gibbs syndrome. Am J Med Genet A. 2018;176(6):1315-1326.
5. Ritter AL, McDougall C, Skraban C, et al. Variable Clinical Manifestations of Xia-Gibbs syndrome: Findings of Consecutively Identified Cases at a Single Children's Hospital. Am J Med Genet A. 2018;176(9):1890-1896.