La sindrome di Behçet: una patologia rara da non sottovalutare |...

La sindrome di Behçet (SB) è una malattia infiammatoria cronica che colpisce diversi organi ed apparati, anche non contemporaneamente nel tempo, in giovani adulti di età compresa tra i 20 e i 40 anni.

La malattia è caratterizzata tipicamente dalla comparsa di ulcere orali e genitali, infiammazione oculare (uveite) e lesioni cutanee. La SB può causare anche complicanze più gravi, come trombosi venose e arteriose ed infiammazione del tratto gastro-enterico e del sistema nervoso centrale (SNC).

La causa della SB è sconosciuta, ma si ritiene che sia dovuta ad una reazione alterata del sistema immunitario.

Ci sono alcuni fattori di rischio che possono aumentare la probabilità di sviluppare la malattia, come la presenza dell'aplotipo HLA-B51 e l'esposizione ad infezioni batteriche o virali.

La diagnosi della SB può essere difficile, poiché i sintomi sono spesso aspecifici e simili a quelli di altre malattie. Esistono criteri sia classificativi, che diagnostici, ma ad oggi non esistono marcatori che possano confermare la diagnosi, che resta quindi una questione squisitamente clinica.

Il trattamento della SB dipende dalla gravità dei sintomi e dalle complicanze presenti. I farmaci anti-infiammatori e il cortisone possono essere utilizzati per controllare l'infiammazione e alleviare i sintomi. Altri farmaci, come gli immunosoppressori, possono essere prescritti in caso di gravi complicanze.

Cenni storici, epidemiologici e patogenetici

La SB è stata descritta per la prima volta nel 1937 dal dermatologo turco Hulusi Behçet, in 3 soggetti che presentavano manifestazioni cliniche simili tra loro, senza evidenza di malattia infettiva. La malattia è stata quindi inizialmente definita sulla base della presenza di tre sintomi principali: ulcere orali, genitali ed infiammazione oculare (uveite) (1).

La SB è una malattia rara, ma è più comune in alcune parti del mondo, come il Medio Oriente, l'Asia e il Mediterraneo. In particolare, la SB è nota anche come la malattia della via della seta, per la sua particolare distribuzione lungo quella che un tempo era la rotta dei trasporti di prodotti dall’Impero romano a quello cinese.

La prevalenza della malattia varia in base alla regione presa in considerazione: in Turchia si registra la prevalenza più alta a livello globale (fino a 400 casi ogni 100.000 abitanti), in Giappone dai 20 ai 50 casi ogni 100.000 persone, mentre considerando l’Europa nel suo insieme si registra 1 caso per 100.000 persone.

In Italia i due maggiori studi epidemiologici sulla malattia hanno registrato un gradiente da sud a nord, con una prevalenza, rispettivamente, di circa 15 e 4 casi ogni 100.000 abitanti (2).

La causa della malattia è sconosciuta, ma si ritiene sia dovuta ad una reazione aberrante del sistema immunitario, con attivazione di numerose cellule, tra cui, in particolare, i granulociti neutrofili. È stata inoltre dimostrata una predisposizione genetica, e tra i polimorfismi noti, l’HLA-B51 è quello ad oggi associato ad un maggior rischio di sviluppare la malattia. Tuttavia, anche fattori ambientali, come infezioni batteriche o virali, possono contribuire allo sviluppo della SB. Studi più recenti hanno inoltre indicato un possibile ruolo del microbiota nella predisposizione alla malattia (3).

Classificazione, clinica e diagnosi

La SB è una malattia infiammatoria cronica che può coinvolgere diversi organi ed apparati, con un coinvolgimento che può essere considerato sistemico. Per le sue manifestazioni talora aspecifiche e la assoluta mancanza di marcatori biologici in grado di aiutare nel processo diagnostico, la SB è stata variamente classificata negli anni tra le spondiloartriti (malattie reumatiche con prevalente componente articolare), le dermatosi neutrofiliche (malattie cutanee rare), e le sindromi autoinfiammatorie (malattie con una forte componente genetica, caratterizzate usualmente da febbre). Più recentemente la SB è stata classificata tra le vasculiti sistemiche, cioè malattie infiammatorie dei vasi sanguigni (4).

Per la SB esistono criteri classificativi, con valenza anche diagnostica. La classificazione più comune è quella proposta dall'International Study Group (ISG) for Behçet's Disease del 1990 (Tab. 1), che include i seguenti criteri:

• presenza di almeno 3 lesioni orali recidivanti all’anno, associate ad almeno due delle seguenti condizioni:
• lesioni genitali dolorose sulla superficie esterna dei genitali
• lesioni cutanee, come eruzioni cutanee dolenti (eritema nodoso) o lesioni simil-pustolose
• lesioni oculari, con infiammazione (uveite) che può causare dolore, arrossamento e visione offuscata.

Più recentemente, sono stati sviluppati da un gruppo di esperti di 27 Paesi gli International Criteria for Behçet Disease (ICBD), al fine di migliorare la sensibilità e la specificità della diagnosi della malattia (Tab. 1). La novità principale di questi criteri è legata al fatto che gli ICBD sono criteri “pesati”, ovvero ad ogni singola manifestazione viene attribuito un punteggio, che consente di classificare e diagnosticare la malattia quando lo score totale raggiunge o supera i 4 punti. Questo ha permesso di poter definire un soggetto come affetto da SB anche in assenza di ulcere orali, che rappresentavano invece una condizione necessaria per i criteri ISG.

La disponibilità di criteri validati a livello internazionale è in grado di supportare i medici nella diagnosi, soprattutto nelle aree a bassa prevalenza di malattia. Tuttavia, la diagnosi della SB può ancora essere difficile a causa della sua presentazione eterogenea e dei sintomi simili ad altre malattie infiammatorie, e resta quindi un esclusivo processo diagnostico nelle mani del medico esperto.

La SB si presenta solitamente in giovani adulti, intorno ai 30-40 anni, ma potenzialmente può presentarsi in qualunque età della vita.

I maschi e le femmine sono egualmente affetti dalla malattia, anche se generalmente tende ad avere un decorso più severo nei soggetti di sesso maschile. La SB è una malattia con carattere recidivante-refrattario, ma una quota di pazienti può andare incontro a quiescenza clinica prolungata, talvolta anche in assenza di terapia specifica.

La SB può presentarsi con manifestazioni d’esordio generali, quali malessere profondo ed astenia, calo ponderale, febbre o febbricola; spesso la malattia si accompagna ad una componente dolorosa di tipo fibromialgico.

Le manifestazioni principali della malattia (Fig. 1) sono, come già accennato, la comparsa di aftosi orale ricorrente, sia major che minor, dolente, talvolta così importante da interferire con l’alimentazione. Si può associare aftosi genitale, che tipicamente esita nel sesso femminile in lesioni cicatriziali. Vi sono poi manifestazioni cutanee comuni, anche se più aspecifiche, tra le quali l’eritema nodoso, e la pseudo-follicolite.

Tra le manifestazioni descritte più comunemente, l’interessamento oculare, tipicamente caratterizzato da una uveite posteriore o pan-uveite non granulomatosa, che rappresenta una delle complicanze più temibili in termini di morbidità (4).

Tra le manifestazioni d’organo maggiori, sono da ricordare sicuramente quelle legate all’interessamento gastro-intestinale, del tutto simili talvolta a quelle di altre patologie come le malattie infiammatorie croniche intestinali, e quelle infiammatorie neurologiche, talvolta simili a quelle della sclerosi multipla.

Tra le manifestazioni maggiori meritano di essere ricordate quelle a carico dei vasi, con eventi trombotici sia venosi che arteriosi e formazioni di aneurismi a livello dei vasi arteriosi (5). Infine, tra i coinvolgimenti più rari, ma possibili, di malattia, quello audio-vestibolare, del sistema nervoso periferico, renale e genito-urinario, con orchiepididimite.

Infine, una delle caratteristiche della SB è quella di presentarsi spesso secondo fenotipi clinici solitamente distinti, in cui diverse manifestazioni tendono a ricorrere insieme ad altre più frequentemente: è questo il caso del fenotipo muco-cutaneo ed articolare, di quello oculare-neurologico, di quello vascolare-cardiaco, e di quello gastro-intestinale (6).

Terapia

Il trattamento della SB dipende dalla gravità e dalla presentazione dei sintomi della malattia. Non esiste una cura definitiva per la SB, ma il trattamento è decisivo per la risoluzione dei sintomi e prevenire le complicanze. In generale il trattamento può essere distinto in uno sintomatico, ed in uno immunomodulante/immunosoppressivo (7,8).

Il trattamento sintomatico viene utilizzato per alleviare i sintomi della malattia:

• farmaci analgesici che possono aiutare a ridurre il dolore associato alle ulcere orali o genitali
• topici per le lesioni orali e genitali, come gel o lozioni contenenti corticosteroidi o anestetici in grado di ridurre il dolore e accelerare la guarigione delle ulcere
• gocce oculari contenenti corticosteroidi o farmaci antinfiammatori non steroidei che possono alleviare l'infiammazione dell'occhio.

Il trattamento immunosoppressivo viene utilizzato per prevenire le complicanze della malattia. Questo può includere:

• Corticosteroidi: farmaci antinfiammatori che possono ridurre l'infiammazione. Tuttavia, il loro utilizzo a lungo termine può causare effetti collaterali dannosi.
• Immunomodulanti/immunosoppressori: farmaci che modulano o sopprimono in parte le risposte del sistema immunitario per prevenire le ricadute della malattia. Questi farmaci possono includere la colchicina, l’azatioprina, il metotrexato, la ciclosporina, la talidomide o la ciclofosfamide.
• Agenti biologici: farmaci che bloccano specifici mediatori dell'infiammazione, come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), gli anti-interleuchina-1 (IL-1) o gli anti-IL-6 recettore (Fig. 2).

Il trattamento della SB richiede una gestione a lungo termine della malattia e deve essere sempre personalizzato in base alla gravità dei sintomi, alla risposta individuale e alla presenza di complicanze. La regolare valutazione e il monitoraggio dei sintomi sono essenziali per assicurarsi che il trattamento sia efficace e sicuro in una malattia così complessa ed eterogena come la SB.

Conclusioni

La SB è una vasculite sistemica rara, caratterizzata da una clinica eterogenea, con manifestazioni sistemiche che incidono profondamente in termini di morbidità e mortalità nei soggetti affetti.

Accanto alle manifestazioni tipiche della malattia, come quelle muco-cutanee ed oculari, altri interessamenti d’organo maggiori devono destare il sospetto di SB, al fine di impostare un adeguato iter diagnostico ed un corretto approccio terapeutico, oggi basato su molte possibilità farmacologiche.

Bibliografia

1. Yazici H, Seyahi E, Hatemi G, Yazici Y. Behçet syndrome: a contemporary view. Nat Rev Rheumatol. 2018;14(2):107-119. Erratum in: Nat Rev Rheumatol. 2018 Jan 24;14 (2):119.
2. Watts RA, Hatemi G, Burns JC, Mohammad AJ. Global epidemiology of vasculitis. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(1):22-34.
3. Mattioli I, Bettiol A, Saruhan-Direskeneli G, Direskeneli H, Emmi G. Pathogenesis of Behçet's Syndrome: Genetic, Environmental and Immunological Factors. Front Med (Lausanne). 2021;8:713052.
4. Yazici Y, Hatemi G, Bodaghi B, et al. Behçet syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):67.
5. Bettiol A, Alibaz-Oner F, Direskeneli H, et al. Vascular Behçet syndrome: from pathogenesis to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2023;19(2):111-126.
6. Bettiol A, Prisco D, Emmi G. Behçet: the syndrome. Rheumatology (Oxford). 2020;59 (Suppl 3):iii101-iii107.
7. Bettiol A, Hatemi G, Vannozzi L, et al. Treating the Different Phenotypes of Behçet's Syndrome. Front Immunol. 2019;10:2830.
8. Hatemi G, Christensen R, Bang D, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet's syndrome. Ann Rheum Dis. 2018;77(6):808-818.