La terapia farmacologica con vosoritide nell'acondroplasia: presa...

L’acondroplasia (ACH) è la displasia scheletrica più frequente (prevalenza 1/25-30.000), ed è causata da una mutazione autosomica dominante a penetranza completa del gene FGFR3 (Fibroblastic Growth Factor Receptor-3) (cromosoma 4p16.3), che fisiologicamente inibisce la crescita e la differenziazione dei condrociti. Attraverso una mutazione Gain of Function il recettore determina un’alterazione dell’ossificazione endocondrale.

Nella tabella 1 sono descritte le principali caratteristiche cliniche e le principali comorbilità e complicanze dell’ACH. Poiché la complessità di tale condizione si ripercuote sul piano sociale ed emozionale con conseguenti difficoltà nel raggiungimento di una completa autonomia da parte delle persone che ne sono affette, le Consensus Statement europee ed internazionali auspicano che venga effettuata la presa in carico multidisciplinare e multiprofessionale in centri altamente specializzati.

La terapia

Le terapie mediche e chirurgiche attualmente disponibili consentono di prevenire e/o curare le complicanze di tale condizione. Al fine di migliorare la statura definitiva, le proporzioni corporee e le deformità scheletriche agli arti, è possibile effettuare l’intervento di allungamento degli arti inferiori e superiori, seppur con costi importanti dal punto di vista psico-fisico.

Vosoritide, analogo del peptide natriuretico di tipo C, è ad oggi l’unico farmaco disponibile per il miglioramento della velocità di crescita e la proporzione corporea nei soggetti con ACH.

La terapia, autorizzata nel 2021 dapprima dalla Food and Drug Admnistration (FDA) e successivamente dall’European Medicines Agency (EMA), agisce a livello della via di segnalazione cellulare a valle della mutazione di FGFR3, promuovendo l’ossificazione endocondrale.

A settembre 2022 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), istituendo un registro dedicato, ha autorizzato vosoritide, con rimborsabilità, nei pazienti di età compresa tra i 5 e i 14 anni e senza rimborsabilità per i pazienti tra i 2 e i 5 anni. Vosoritide è per uso sottocutaneo giornaliero ed è presente in 3 diversi dosaggi (0,4 mg, 0,56 mg o 1,2 mg). La dose indicata è di 15 μg/kg/die.

Le reazioni avverse sono di lieve entità: reazioni nel sito di iniezione (85%), vomito (27%) e ipotensione (13%). Più rare invece sono nausea, astenia, sincope, lipotimia e capogiri.

Risultati dei trial clinici ed effetto sulla crescita longitudinale

Gli studi di fase III dimostrano che l’incremento in termini di velocità di crescita è risultato pari a +1,57 cm/anno (p<0,0001) e lo Z-score alla settimana 52 è risultato pari al +0,28 (p<0,0001) a favore di vosoritide rispetto ai pazienti trattati con placebo. Considerando un deficit di crescita medio nei pazienti con ACH di 2,125 cm/anno, un miglioramento della velocità di crescita pari a 1,57 cm/anno, risulta in un ripristino del 74% della crescita fisiologica. Il miglioramento della velocità di crescita si mantiene in 2 anni di trattamento in assenza, confermata, di effetti collaterali.

Inoltre l’aumento di altezza cumulativo in 2 anni e 5 anni è risultato rispettivamente di +3,34 cm (IC 95% 2,76, 3,93) e di +9,08 cm (p=0,0002) rispetto ai controlli trattati con placebo.

In tabella 2 sono elencati i trial clinici attualmente in corso.

Eleggibilità e monitoraggio

L'eleggibilità del paziente all’avvio della terapia viene valutata secondo il registro di monitoraggio AIFA, attraverso l’inserimento di parametri auxologici, clinici e genetici. Dopo 3, 6 e 12 mesi dall’avvio del trattamento è necessario che venga effettuata una rivalutazione clinica ed antropometrica da parte di personale formato in campo auxologico.

Un ruolo cardine all’avvio della terapia è assegnato all’educazione dei pazienti e delle famiglie, che vengono istruiti alla preparazione e somministrazione del farmaco in quanto parte attiva del processo terapeutico, favorendo l’aderenza al trattamento, i benefici terapeutici e la soddisfazione della cura.

Oltre la statura: prospettive future

In accordo con i dati ad oggi disponibili e con le opinioni degli esperti, ci si attende che l’utilizzo di vosoritide a lungo termine possa incidere non solo sulla statura finale e le proporzioni corporee, ma anche su altre complicanze quali la stenosi del canale rachideo, le deformità scheletriche e gli aspetti otorinolaringoiatrici.

Altri farmaci appartenenti a diverse classi farmacologiche sono attualmente in corso di sperimentazione: TKI (infigratinib), FGFR3 solubile (recifercept), anticorpi monoclonali (vofatamab), FGFR Inhibitor (ASP5878).

L’efficacia dei farmaci potenzialmente in grado di modificare il decorso dell’acondroplasia sarà da valutare alla luce dei dati relativi alla storia naturale dell’ACH ottenuti da studi prospettici longitudinali.

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