L'alfa-Mannosidosi: diagnosi, terapia e follow up |...

G. giunge alla nostra attenzione all’età di due anni con ritardo dello sviluppo psicomotorio, ipotonia e atassia. Alla visita presenta lineamenti grossolani del volto, la cui progressiva comparsa è documentata dalle fotografie del bambino in età precedenti (fig.1).

Vengono eseguiti una serie di controlli mirati a cercare un coinvolgimento d’organo nell’ottica di una malattia da accumulo lisosomiale: le indagini a carico di cuore, fegato, milza ed encefalo risultano nella norma. Viene tuttavia evidenziata la presenza di una disostosi vertebrale e di una ipoacusia mista, dato che rinforza il sospetto clinico di malattia d’accumulo. Le indagini enzimatiche escludono le più comuni malattie da accumulo lisosomiale, tra cui le mucopolisaccaridosi 1 e 2. Il bambino ha presentato numerose otiti e una otite media essudativa che ha necessitato di drenaggi timpanici e una progressione dell’ipoacusia neurosensoriale che ha richiesto la protesizzazione acustica.

Vista la facies con lineamenti grossolani, il ritardo psicomotorio, l’atassia e la presenza di disostosi multiple è stato cercato e trovato il deficit di alfa-mannosidasi, confermato poi geneticamente.

Contestualmente in Europa era stato avviato uno studio di terapia enzimatica sostitutiva per alfa-Mannosidosi in bambini sotto i sei anni di vita in cui è stato inserito il paziente.

In trattamento da quasi due anni, oggi G. ha avuto miglioramenti significativi soprattutto nella sfera motoria con maggiore fluidità del movimento, minor impaccio motorio e riduzione delle infezioni respiratorie. Permane il ritardo linguistico ma il quoziente intellettivo, quantificato con appropriati test, risulta nella norma anche se il farmaco non passa la barriera ematoencefalica.

L’alfa-Mannosidosi

L’alfa-Mannosidosi è una rara malattia da accumulo dovuta alla mancanza di un’idrolasi lisosomiale, l'alfa-mannosidasi, deputata alla degradazione delle glicoproteine derivanti dal normale catabolismo cellulare, in piccoli frammenti tali da poter essere trasportati nel citosol per essere riutilizzati. L’accumulo di tali sostanze, associato ad altri meccanismi patofisiologici ancora non del tutto noti, risulta tossico per le cellule e porta al fenotipo clinico della malattia.

Quando sospettarla

Il sospetto diagnostico si pone per pazienti che presentino una facies con lineamenti grossolani (detta “Hurler like”) associata a perdita uditiva sia di tipo neurosensoriale che trasmissiva e a disabilità intellettiva di grado lieve moderato. Di frequente riscontro ed utile nel processo diagnostico risulta, inoltre, una condizione di immunodeficienza associata a frequenti infezioni respiratorie, anomalie scheletriche, impaccio motorio/atassia, strabismo (tab.1).

Le aree cerebrali maggiormente coinvolte dalla malattia sono proprio quelle deputate alla motricità fine ed alla coordinazione, il cervelletto è spesso coinvolto ed ipotrofico. Un idrocefalo comunicante può comparire a qualsiasi età.
Più rare sono le opacità corneali, l’epatosplenomegalia, le osteonecrosi asettiche e la miopatia.

La malattia presenta un continuum fenotipico, suddiviso per praticità in forme lievi (tipo 1) diagnosticate dopo i dieci anni di vita, prive di manifestazioni scheletriche e miopatiche; forme intermedie (tipo 2) diagnosticate nei primi dieci anni di vita che presentano un po’ tutte le caratteristiche e la progressione di malattia e forme gravi (tipo 3), spesso incompatibili con la vita o a decorso rapidamente progressivo.

Aspetti clinici

Inizialmente lo sviluppo intellettivo può apparire normale, ma con il progredire della malattia la disabilità intellettiva è presente in tutti gli individui affetti. La presenza di ipoacusia e ritardo del linguaggio compromette ulteriormente i valori di QI ai test.

Dopo la pubertà i disturbi psichiatrici colpiscono il 25% degli affetti.

I bambini sono ipotonici, presentano ritardo nelle acquisizioni delle tappe motorie, sono impacciati, spesso atassici. A causa dell’immunodeficienza si riscontrano frequenti infezioni respiratorie, otiti, gastroenteriti e infezioni urinarie. Le infezioni diminuiscono poi dalla seconda decade di vita.

Diagnosi

La diagnosi si basa sul dosaggio dell’attività enzimatica dell’alfa-mannosidasi acida nei leucociti o nei fibroblasti. La conferma genetica avviene con l’identificazione di varianti patogenetiche nel gene MAN2B1, la malattia ha una ereditarietà di tipo recessivo.

Nelle urine è possibile riscontrare un’aumentata escrezione di oligosaccaridi ricchi in mannosio, ma in caso di sospetto diagnostico, vista la possibilità di falsi negativi, è preferibile utilizzare il test enzimatico. Nel 90% dei pazienti, allo striscio di sangue periferico sono presenti numerosi linfociti vacuolati.

Trattamento

Il trattamento di questi pazienti deve avere come obiettivo il miglioramento della qualità di vita e la prevenzione/trattamento delle complicanze a lungo termine. L’alfa-Mannosidosi coinvolge più sistemi ed apparati e necessita di un team specializzato multidisciplinare per un corretto follow up. Oltre ai controlli ospedalieri specialistici (otorino, audiometrista, ortopedico, internista, oculista…), fondamentale è la presa in carico socio-sanitaria territoriale volta all’integrazione scolastica e tra pari, alla presa in carico abilitativa e riabilitativa del paziente.
Indicati i vaccini vista la predisposizione alle infezioni, inclusi i vivi attenuati.

La terapia enzimatica sostitutiva
Nel luglio 2018 l’European Medical Agency (EMA) ha approvato una terapia enzimatica sostitutiva volta a rallentare le complicanze non neurologiche della malattia.

Velmanase alfa si somministra settimanalmente per via endovenosa ed è generalmente molto ben tollerato; non passa la barriera ematoencefalica, si è dimostrato efficace nel ridurre le infezioni batteriche, l’uso di antibiotici e nel migliorare l’impaccio motorio.

L’IRCCS Burlo Garofolo è attualmente l’unico Centro Italiano che partecipa ad uno studio multicentrico europeo volto a valutare benefici ed effetti collaterali della terapia enzimatica sostitutiva avviata prima dei sei anni di vita nei bambini affetti.

Il trapianto di midollo
Il trapianto di midollo è stato tentato nei piccoli pazienti diagnosticati precocemente con l’obiettivo di prevenire il decadimento cognitivo e di ottenere il miglioramento generale dei sintomi. Al momento non è considerato una terapia efficace a fronte dei molti effetti collaterali e rischi e degli scarsi benefici osservati.

La diagnosi differenziale

Si pone con le altre malattie da accumulo lisosomiale, tra queste:

• Mucopolisaccaridosi: presenza di lineamenti grossolani, disostosi multipla con bassa statura e contratture articolari
• Sialidosi: lineamenti grossolani e disostosi multipla, ma anche una caratteristica macchia rosso ciliegia alla macula
• Mucolipidosi 2: lineamenti grossolani e disostosi, bassa statura e malnutrizione.

L’alfa-Mannosidosi è una malattia rara e ha diritto all’esenzione RCG091. A tutt’oggi in Italia non esiste ancora una associazione di pazienti specifica per la malattia.

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