Le novità scientifiche per le malattie genetiche non...

Le malattie genetiche rare rappresentano una sfida complessa per la medicina moderna, a causa della loro eterogeneità genetica e delle manifestazioni cliniche spesso sovrapposte che rendono difficile la diagnosi. Il percorso diagnostico è lungo e tortuoso, e include una serie di test genetici che si rivelano inconcludenti. Per indicare il lungo e frustrante percorso che le famiglie devono affrontare da un centro all'altro, è stato coniato il termine odissea diagnostica. In questo contesto, il Telethon Undiagnosed Diseases Program (TUDP), nato in Italia nel 2016 per opera di Fondazione Telethon, si è affermato come un'iniziativa di eccellenza integrata nel contesto internazionale di altri programmi di ricerca sulle malattie rare non diagnosticate. Tra questi, i pionieristici Finding of Rare Disease Genes (FORGE) in Canada e l'Undiagnosed Diseases Network (UDN) negli Stati Uniti (1), il Deciphering Developmental Disorders (DDD) study nel Regno Unito (2) e il progetto europeo Solve-RD (3). Questi programmi hanno condiviso l'obiettivo di diagnosticare casi complessi di malattie rare attraverso un approccio multidisciplinare e l'uso di tecnologie omiche. Il TUDP offre un modello strutturato che si concentra su casi pediatrici molto studiati ma senza diagnosi con manifestazioni cliniche severe, coinvolgimento multisistemico e dismorfismi (Fig. 1).

Il TUDP ha creato una rete di 24 centri clinici in Italia che partecipano attivamente alla discussione dei casi attraverso riunioni plenarie mensili, condividendo competenze e coordinando la raccolta di dati clinici e genetici.

Il programma utilizza tecnologie di sequenziamento di nuova generazione, come il sequenziamento dell'esoma (WES) e del genoma (WGS) in trio, e tecnologie avanzate come il long-read sequencing (4), l'optical mapping, l’RNA-seq e ACACIA, a seconda delle caratteristiche del paziente, per identificare mutazioni elusive. Per l'analisi dei dati di sequenziamento, il TUDP utilizza una pipeline bioinformatica che integra strumenti come kVARIANTShelia e database interni, con oltre 10.000 WES eseguiti presso l'AO Vanvitelli.

Questa pipeline è stata ulteriormente migliorata in collaborazione con il progetto Solve-RD, includendo algoritmi per il confronto dei fenotipi e l'interpretazione delle varianti, basati sul deep learning. Il TUDP partecipa ai progetti europei Solve-RD ed ERDERA e utilizza piattaforme come Match Maker Exchange per mettere in contatto ricercatori e clinici che lavorano sugli stessi geni. Il programma effettua rianalisi sistematiche dei casi irrisolti, applicando nuovi approcci bioinformatici e integrando nuove informazioni scientifiche. I referti genetici sono validati con tecnologia indipendente presso la Genetica Medica dell'AO Vanvitelli, in conformità alle certificazioni di qualità.

Il TUDP ha raggiunto risultati significativi, con una percentuale di diagnosi di circa il 49% degli oltre 1.000 casi analizzati, superiore a quella di altri programmi simili, grazie ai rigidi criteri di selezione e all'approccio multi-omico. Circa i tre quarti dei casi erano dovuti a mutazioni de novo. Il programma ha anche contribuito alla scoperta di 12 nuovi geni malattia e ha generato un centinaio di pubblicazioni scientifiche. Il TUDP diffonde i risultati ottenuti, contribuendo alla missione di Fondazione Telethon che, tramite Info_rare, offre anche un servizio online gratuito che fornisce informazioni ai pazienti e alle famiglie dopo una diagnosi genetica. I risultati del TUDP hanno inoltre contribuito alla concessione di numerosi Seed Grants da parte di Fondazione Telethon per lo studio di possibili trattamenti per le malattie genetiche rare. In particolare, è in corso un progetto presso l’Istituto Telethon di genetica e medicina (TIGEM) per le malattie rarissime che permettono di intervenire con oligonucleotidi disegnati sulla specifica mutazione del paziente (5).

Nonostante i successi, il TUDP deve affrontare alcune sfide come i casi irrisolti e l'interpretazione delle varianti genetiche a significato sconosciuto. L'integrazione del sequenziamento genomico con le altre tecnologie omiche e la collaborazione internazionale, come gli Undiagnosed Hackathon (6), rappresentano un punto di svolta per la diagnosi delle malattie genetiche rare.

È essenziale garantire un finanziamento stabile per garantire la sostenibilità del programma, continuare a investire in tecnologie avanzate e migliorare le regole di condivisione dei dati genomici e fenotipici con altri programmi internazionali. L'integrazione del TUDP nel sistema sanitario nazionale è fondamentale per garantire l'accesso alla diagnosi e alle terapie a tutti i pazienti. L'obiettivo finale è quello di garantire diagnosi più rapide, accurate e personalizzate per ciascun paziente, migliorando la qualità della vita e aprendo nuove opportunità terapeutiche.

Bibliografia

1. Ramoni RB, Mulvihill JJ, Adams DR, et al. The Undiagnosed Diseases Network: Accelerating Discovery about Health and Disease. Am J Hum Genet 2017; 100(2):185-192.
2. Wright CF, Campbell P, Eberhardt RY, et al. Genomic Diagnosis of Rare Pediatric Disease in the United Kingdom and Ireland. N Engl J Med. 2023; 388(17):1559-1571.
3. Zurek B, Ellwanger K, Vissers LELM, et al. Solve-RD: systematic pan-European data sharing and collaborative analysis to solve rare diseases. Solve-RD consortium. Eur J Hum Genet. 2021; 29(9):1325-1331.
4. Marx V. Method of the year: long-read sequencing. Nat Methods 2023; 20(1):6-11.
5. Augustine EF, Yu TW, Finkel RS. N-of-1 Studies in an Era of Precision Medicine. JAMA 2024; 332:1386-1387.
6. Delgado-Vega AM, Cederroth H, Taylan F, et al. Pushing the boundaries of rare disease diagnostics with the help of the first Undiagnosed Hackathon. Nat Genet. 2024; 56(11):2287-2294.