L'evoluzione della terapia per la SMA: da nusinersen alla terapia...

Inquadramento della patologia

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare caratterizzata da una progressiva degenerazione dei motoneuroni deputati al controllo dei muscoli e del movimento. La SMA è una malattia genetica, recessiva, causata da mutazione in entrambi i geni SMN1 e SMN2 che causano livelli insufficienti di una proteina chiamata SMN.

Esistono tre diverse forme:

• la SMA I, la più grave ad esordio infantile
• la SMA II, una forma intermedia di malattia che esordisce dopo i sei mesi di vita
• la SMA III, la meno grave.

La gravità delle diverse forme di SMA è legata al numero di copie presenti (da 0 a oltre 4) del gene SMN2, che riesce a produrre minime quantità della proteina SMN.

La diagnosi di SMA si basa sulla valutazione neurologica mirata ad individuare segni clinici caratteristici di malattia e sull’elettromiografia, che evidenzia segni di sofferenza dei motoneuroni. La conferma diagnostica si ottiene attraverso l'analisi genetica. Fondamentale è lo screening prenatale qualora vi fosse una familiarità per tale malattia.

Accesso alla terapia farmacologica

Il primo farmaco per l’accesso alla cura, oltre alle terapie standard di supporto, è stato nusinersen. Registrato per le diverse forme di SMA, nusinersen appartiene alla classe degli oligonucleotidi antisenso e prevede somministrazione intratecale con una dose di carico iniziale e successivamente una somministrazione ogni 4 mesi.

Il farmaco ha acquisito il requisito di innovatività non oncologica nel periodo da 09/2017-09/2020. Il trattamento viene assegnato ai Centri individuati dalle Regioni.

A fine 2020 AIFA ha autorizzato la terapia genica onasemnogene abeparvovec per la SMA di tipo 1.

Da marzo 2021, al farmaco innovativo onasemnogene abeparvovec, sono stati ampliati i parametri di prescrizione estendendone l’uso ai bambini di peso fino ai 13.5 kg con diagnosi di SMA di tipo 1 ad esordio clinico o genetico, ma dando la possibilità di accesso alla terapia mediante studi clinici per bambini oltre i 13.5 kg sino ai 21 kg di peso corporeo, con lo scopo di acquisire ulteriori dati di sicurezza ed efficacia.

La terapia genica ha il vantaggio di essere somministrata one shot per infusione endovenosa e con volume somministrato correlato al peso corporeo.

Inoltre mentre nusinersen agisce promuovendo la produzione della proteina funzionale, la terapia genica agisce sulla correzione della proteina mutata.

Monitoraggio e farmacovigilanza

Gli studi clinici e l’esperienza in real life hanno dimostrato che nella cura della SMA ogni terapia è tanto più efficace quanto prima viene somministrata: se assunta quando i sintomi non si sono ancora manifestati, o si sono manifestati in forma lieve, la risposta del paziente è migliore. Per questo sono importanti la tempestività e lo screening neonatale.

Dai dati disponibili ad oggi nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), partendo dal presupposto che si tratta di dati numericamente limitati, la terapia genica ha comportato 7 reazioni avverse, di cui 3 non gravi (43%) e 4 gravi (57%) a carico del sistema emolinfopoietico, epatobiliare e gastrointestinale. D’altro canto, i primi risultati osservati con la terapia genica confermano significativi benefici terapeutici, tra cui una sopravvivenza libera da eventi, un miglioramento rapido e sostenuto della funzionalità motoria ed il raggiungimento di specifici traguardi motori.

In merito a nusinersen, i cui risultati sono statisticamente più significativi sia per numerosità dei soggetti trattatati che per intervallo di osservazione più ampio, le reazioni avverse riportate in RNF sono per il 60,5% non gravi, per il 24,4% gravi e nel 15,1% dei casi si è avuto decesso del paziente. La correlazione tra decessi osservati e trattamento con nusinersen non è ancora stata dimostrata. Le reazioni avverse più frequenti sono a carico del sistema nervoso o traumatismi e complicazioni legate alla procedura di somministrazione.

Contemporaneamente si osservano significativi miglioramenti in ambito motorio dopo terapia con nusinersen, sia nella popolazione pediatrica, che nella popolazione adulta, con aumento della sopravvivenza e raggiungimento della stabilità clinica.

Impatto economico

A fronte di un bisogno terapeutico insoddisfatto e dal valore terapeutico importante è necessario considerare anche l’impatto economico delle terapie innovative in ambito di SMA. Il costo attuale di una terapia annua con nusinersen è di circa 350.000 euro per la fase iniziale con le dosi di carico; dopo il primo anno, si mantiene intorno ad un costo di 150.000 euro. Viceversa il costo di onasemnogene abeparvovec è connesso ad un meccanismo di payment at result con un costo basato sulla risposta clinica: se completa, il costo è di 1.430.000 euro (pari a circa tre anni di terapia con nusinersen). La valutazione economica è imprescindibile dalla risposta clinica completa di efficacia e di sicurezza dei trattamenti a confronto.

Conclusioni

Diverse sono le terapie sperimentali in corso di valutazione una delle quali è risdiplam definita come small molecole, che ha il vantaggio di essere assunta per via orale e che come nusinersen è in grado di aumentare l’espressione di SMN2.
Oggi è possibile mettere a confronto diverse terapie efficaci per il trattamento della SMA quando fino a pochi anni fa questa patologia era considerata incurabile. L’aspettativa per il prossimo futuro non è solo quella di ampliare i criteri di accesso alle terapie ma di offrire più opzioni terapeutiche.