Malattia IgG4-correlata polidistrettuale: diagnosi definitiva...

Descriviamo il caso di un paziente di 71 anni con pregressi interventi di meniscectomia destra, TURP per IPB, ernioplastica inguinale bilaterale.
Nel novembre 2018 si segnala ricovero per algie addominali con diagnosi di pancreatite acuta e colecistite secondaria ad ostruzione del coledoco da parte di magma biliare. Viene effettuata ERCP con posizionamento di doppio stent biliare. Nel febbraio 2019 il paziente viene ricoverato per pericardite e versamento pleurico bilaterale. Viene prima eseguita una seconda ERCP per dislocazione degli stent e posizionato nuovo doppio stent di protezione. Viene effettuato brushing: il quadro citologico è negativo per cellule neoplastiche. Gli esami ematochimici hanno mostrato leucocitosi, anemia, incremento degli indici di flogosi (PCR 16 mg/dl) e delle gamma-GT (190 U/L).

Negativi la sierologia virale, lo screening immunologico e il Quantiferon TB. Su indicazione reumatologica viene avviata la terapia con colchicina con progressivo miglioramento delle condizioni generali e riduzione degli indici di flogosi (alla dimissione PCR 1.4 mg/dl).

Nel maggio 2019 si eseguono ulteriore ERCP e rimozione di stent biliare. Nel dicembre 2019 viene eseguita la biopsia epatica, che mostra un quadro istologico compatibile con un danno di tipo biliare.

Successivamente il quadro clinico è stabile. Il paziente è stato seguito con regolari controlli gastroenterologici ed è stato trattato con cicli periodici di steroidi per os (budesonide).

A gennaio 2022 si evidenzia la ricomparsa di algie addominali, astenia, anoressia associate a calo ponderale e febbricola. A febbraio 2022 è stata eseguita RMN addome con colangioRMN (Fig. 1). L'esame ha evidenziato lieve ectasia delle vie biliari intraepatiche, VBP con calibro ai limiti superiori di norma in sede distale, Wirsung con aspetto irregolare caratterizzato da tratti substenotici alternati ad altri di calibro regolare (Fig. 1a); presenza a livello renale di multiple aree corticali triangolariformi a margini sfumati e sospetta aortite (Fig. 1b).

Gli esami ematochimici di marzo 2022 hanno evidenziato: creatinina, lipasi, amilasi nella norma; modesto incremento delle gamma-GT (88 U/L); ipergammaglobulinemia policlonale (IgG 2177 mg/dl), discreta eosinofilia (750/mcl, pari al 12.4%), incremento delle IgE totali (2.582 kUI/L, vn <100) e della sottoclasse IgG4 (14.680 g/L, vn 0.04-0.860); RA test, C3-C4, ANA negativi; minima proteinuria (190 mg/L), rari cristalli di acido urico e ossalato di calcio al sedimento urinario.

Ad aprile 2022 è stata eseguita agobiopsia renale sinistra ecoguidata (Fig. 2). L'esame istologico ha mostrato la presenza di fibrosi storiforme con fitto infiltrato interstiziale (Fig 2a – colorazione tricromica), costituito da numerose plasmacellule IgG4-positive (Fig 2b – esame immunoistochimico), consentendo di porre la diagnosi di nefrite tubulo-interstiziale IgG4-correlata.

A maggio 2022 è stata eseguita PET-TC globale corporea che ha evidenziato ipercaptazione del (18F) FDG a livello pancreatico e delle pareti dell’aorta sottorenale.

In definitiva, l'insieme dei dati anamnestici, bioumorali, strumentali ed istologici indicava una malattia IgG4-correlata a coinvolgimento multiorgano con un elevato ACR/EULAR criteria score (= 54).

A giugno 2022 è stato avviato il trattamento steroideo mediante 3 boli ev di metilprednisolone da 500 mg, seguito da prednisone 50 mg/die per os a scalare fino a sospensione, associando due somministrazioni di rituximab 1 g ev a distanza di 2 settimane.

Nei mesi successivi si è osservato un netto miglioramento clinico-laboratoristico.

Manifestazioni cliniche

La malattia IgG4-correlata è una specie di super-famiglia che raggruppa diverse condizioni patologiche – un tempo considerate malattie definite e distinte - con differenti manifestazioni cliniche ma con un unico e peculiare quadro istologico (1,2).

La presentazione iniziale più frequente è rappresentata dal riscontro radiologico, spesso occasionale, di una massa solida o di un ingrandimento a carico di uno o più organi, la cui diagnosi differenziale nei confronti di una lesione tumorale può essere molto difficoltosa. Nella grande maggioranza dei casi (60-90%) è presente un coinvolgimento multidistrettuale e possono essere presenti sintomi costituzionali, estremamente variabili, a seconda dell’organo o degli organi coinvolti. Un recente studio internazionale (2) ha identificato 4 fenotipi di malattia caratterizzati da differenti modalità di coinvolgimento d’organo nonché di comportamento clinico: il gruppo 1 (31% dei pazienti) presenta una localizzazione pancreatica - epatica - biliare; il gruppo 2 (24%) una fibrosi retroperitoneale e/o aortite/periaortite; il gruppo 3 (24%) una localizzazione limitata a testa e collo; il gruppo 4 (22%) identifica la classica sindrome di Mikulicz (scialoadenite e dacrioadenite) con associato interessamento sistemico (in prevalenza pancreas, polmoni, reni e/o linfonodi).

Diagnosi

Il sospetto di malattia IgG4-correlata va formulato in tutti i pazienti in cui si riscontra uno dei 4 fenotipi radiologici e/o clinici sopra descritti, ancor più in caso di rilievo di elevati livelli sierici della sottoclasse IgG4. La diagnosi andrebbe sempre confermata mediante biopsia di uno degli organi coinvolti, con evidenza del tipico quadro istologico caratterizzato da fitto infiltrato linfoplasmocitario, fibrosi storiforme, abbondanti plasmacellule IgG4+ (rapporto plasmacellule IgG4+/IgG >40% e/o numero assoluto di plasmacellule IgG4+ > 10/campo ad alto ingrandimento), cui spesso si associano flebite obliterativa ed eosinofilia tissutale (3-5).

I criteri classificativi dell’ACR/EULAR recentemente pubblicati (3), benché non siano stati proposti per stabilire la diagnosi in modo rigido nella pratica clinica quotidiana, possono costituire uno strumento utile nel percorso di definizione diagnostica. In particolare, nel primo step (Entry criteria) si considera il sospetto di malattia IgG4-correlata nei pazienti con quadro clinico o radiologico compatibile, oltre che in caso di riscontro istologico di processo flogistico linfoplasmocitario ad eziologia da definire. Il secondo step (Exclusion criteria) consente di escludere i pazienti con definite alterazioni cliniche, laboratoristiche, radiologiche e istologiche che suggeriscono una specifica patologia diversa, per esempio neoplastica, infettiva, autoimmune, oltre che i pazienti con malattia nota. Nel terzo step (Inclusion criteria), se il paziente possiede i criteri dello step 1 e non rientra nei criteri dello step 2, il clinico procede valutando quattro parametri (istopatologia, immunoistochimica, livelli delle IgG4 sieriche, reperti radiologici) mediante un sistema a punteggio. Nel quarto step (Total inclusion points) si calcola il punteggio globale e, se ≥20, il paziente è classificato come affetto da malattia IgG4-correlata.

Il quadro istologico riveste una importanza notevole nell’iter diagnostico della malattia IgG4-correlata. In molti casi, tuttavia, l’accertamento bioptico può risultare tecnicamente difficile o ad elevato rischio di sanguinamento a motivo delle caratteristiche anatomiche degli organi coinvolti (pancreas, vie biliari, parete aortica, tessuto retroperitoneale, polmoni, meningi). Inoltre, il campionamento bioptico può talora essere scarso e quindi non sufficiente per identificare tutti i reperti istologici caratteristici. Il rene rappresenta un organo in genere facilmente “biopsiabile”, relativamente sicuro quando la procedura viene effettuata da mani esperte, e consente nella grande maggioranza dei casi il prelievo di una adeguata quantità di parenchima.

Il coinvolgimento renale (IgG4-Related Kidney Disease, IgG4-RKD) può essere polimorfo e può manifestarsi soprattutto come:

• nefrite tubulo-interstiziale, caratterizzata laboratoristicamente da minime anomalie urinarie, talora insufficienza renale e ipocomplementemia C3-C4
• glomerulopatia membranosa, con riscontro di proteinuria spesso nefrosica (> 3g/24h)
• pielite
• idroureteronefrosi secondaria a fibrosi retroperitoneale.

Dal punto di vista radiologico, la TC e la RM possono evidenziare multiple lesioni ipodense, diffuso ispessimento delle pareti pieliche, idronefrosi.

Nel caso presentato, nonostante i reperti clinici, radiologici e laboratoristici fossero fortemente evocativi di una malattia IgG4-correlata, la diagnosi di certezza è stata ottenuta mediante l’esecuzione di biopsia renale. A tale proposito va sottolineato che la scarsità del quadro laboratoristico nefrologico (normofunzione renale, minime anomalie urinarie) poteva suggerire un coinvolgimento renale assente o non significativo e sconsigliare la procedura bioptica a carico di tale organo. Invece, l’esame istologico ha consentito di rilevare i reperti fibroinfiammatori tipici della malattia, indicando peraltro un processo flogistico estremamente attivo.

Trattamento

La malattia IgG4-correlata è solitamente responsiva alla terapia steroidea (dose iniziale: 0.6-1 mg/kg/die di prednisone per 2-4 settimane, seguito da lenta riduzione fino a sospensione in 3-6 mesi, eventualmente preceduto da somministrazione di 3 boli endovenosi di metilprednisolone 250-1000 mg nei casi particolarmente aggressivi) (4, 5). Tuttavia, in circa il 40% dei pazienti non si riesce ad ottenere una remissione completa o si osserva un andamento recidivante entro il primo anno dalla diagnosi, soprattutto nei casi con coinvolgimento multiorgano (5).

Inoltre, gli steroidi sono gravati da potenziali effetti collaterali, quali diabete mellito, ipertensione arteriosa, osteoporosi. Per tale motivo, alcuni autori preferiscono aggiungere un secondo agente immunomodulante già nella terapia di induzione o nei casi di steroido-dipendenza, steroido-tossicità o malattia recidivante (1,5,6). Diversi DMARDs sono stati utilizzati in case reports e case series (azatioprina, micofenolato, ciclosporina, tacrolimus, methotrexate, leflunomide, ciclofosfamide), da soli o in associazione a steroidi, mostrando maggiori tassi di remissione e minore percentuale di recidive (7).

Rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20, è risultato efficace, anche senza steroidi, in tutti i fenotipi di malattia sia come terapia di induzione che in casi refrattari o recidivanti (1,5-9). La modalità di somministrazione più frequentemente utilizzata è il protocollo reumatologico, costituito da due somministrazioni di 1 g ev a distanza di 15 giorni l’una dall’altra, ma anche il protocollo ematologico (4 somministrazioni settimanali di 375 mg/mq) è ampiamente riportato in letteratura (5,6,9). In una piccola case series di pazienti con severo coinvolgimento renale o retroperitoneale, l’associazione di steroidi, rituximab e ciclofosfamide ha mostrato una buona efficacia e un accettabile profilo di sicurezza nell’induzione e mantenimento di remissione di malattia fino a 4 anni (10).

Dopo l’induzione della remissione, alcuni pazienti beneficiano di una terapia di mantenimento con basse dosi di steroidi, DMARDs o rituximab (5-7).

Sulla base delle sempre maggiori conoscenze relative ai meccanismi fisiopatogenetici della malattia, sono in via di sviluppo nuovi approcci terapeutici che hanno come bersaglio i linfociti B, i linfociti T, alcune citochine e vie di trasmissione intracellulare dei segnali (11).

Nel caso presentato, in considerazione del coinvolgimento multiorgano e degli aspetti di definita attività istologica di malattia a livello renale, sulla scorta delle più recenti segnalazioni di letteratura (5,6,9) abbiamo deciso di utilizzare un trattamento di induzione con steroidi (3 boli ev di metilprednisolone da 500 mg, seguiti da prednisone 50 mg/die per os a scalare), associati a rituximab secondo il protocollo reumatologico (1 g ev ripetuto a distanza di 15 giorni).

Nei mesi successivi si è osservato un netto miglioramento clinico-laboratoristico, nei limiti del follow-up a nostra disposizione. Abbiamo in programma un trattamento di mantenimento con somministrazione di rituximab ogni 6-12 mesi, che verrà tarato in base all’andamento dei linfociti B CD20+ oltre che del quadro clinico.

Conclusioni

La diagnosi di malattia IgG4-correlata si basa su dati clinici, laboratoristici, radiologici ed istologici. In molte situazioni può essere difficoltoso o addirittura rischioso effettuare una procedura bioptica su alcuni organi. La biopsia renale può essere risolutiva in casi selezionati e sicura per il paziente se effettuata da mani esperte.

Un trattamento d’induzione con steroidi e rituximab risulta efficace e ben tollerato in casi con malattia istologicamente attiva.

Bibliografia

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3. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al for the American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism IgG4-Related Disease Classification Criteria Working Group. The 2019 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol. 2020; 72: 7-19.
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11. Lanzillotta M, Fernàndez-Codina A, Culver E, et al. Emerging therapy options for IgG4-related disease. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(5):471-83.