Malattie cardiovascolari in pazienti con ipercolesterolemia...

L'ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è un raro disordine congenito a trasmissione autosomica semi-dominante caratterizzata da livelli estremamente elevati di colesterolo LDL (LDL-C) sin dalla nascita, associati ad insorgenza precoce di malattie cardiovascolari su base aterosclerotica (ASCVD) (1). Il trattamento convenzionale prevede la terapia di combinazione con statine ad alta efficacia ed ezetimibe, con frequente necessità dell’utilizzo dell’aferesi lipoproteica per il mancato raggiungimento del goal di LDL-C raccomandato. Considerata la modesta riduzione dei livelli di LDL-C utilizzando la terapia convenzionale, la ricerca si è concentrata nell’individuare nuovi target terapeutici e ha permesso di sviluppare farmaci innovativi da utilizzare per ridurre i livelli di LDL-C (come evolocumab, lomitapide, evinacumab) (1).

L’esposizione ad elevati livelli di LDL-C e il rischio cardiovascolare è molto più elevato nei pazienti con HoFH rispetto a quello dei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). Tra i pazienti con HeFH, si registra nel sesso femminile un ritardo diagnostico e terapeutico con minore utilizzo della terapia di combinazione statina/ezetibime che si traduce in un minor raggiungimento del goal di LDL-C e un peggiore outcome cardiovascolare. Inoltre, nelle donne sono stati registrati periodi prolungati di sospensione della terapia ipolipemizzante ascrivibili anche al periodo della gravidanza. La mancanza di dati sulle differenze di genere nei pazienti omozigoti ha spinto l’HICC (HoFH International Clinical Collaborators registry), il registro più grande e con dettaglio di dati clinici sull'HoFH, a ricercare potenziali differenze tra donne e uomini con HoFH nell'età di diagnosi, fattori di rischio, trattamento ed esiti di ASCVD (2).

Esiste una differenza di genere?

Mulder JWCM et al. non hanno descritto differenze di sesso per età di diagnosi, livelli di LDL-C alla diagnosi e in corso di trattamento, nella scelta dei farmaci e nell’intensità della terapia ipolipemizzante. Tuttavia, il fumo di sigaretta è un fattore di rischio meno comune tra le donne. Il rischio di ASCVD risulta elevatissimo in entrambi i sessi, con simile età di insorgenza del primo evento anche se è stata descritta una differenza statisticamente significativa con una maggiore prevalenza ed incidenza di infarto del miocardio (IM) e procedure di rivascolarizzazione percutanea (PCI) negli uomini, che è analoga a quella osservata nella popolazione generale (Fig. 1). Nella popolazione generale, le donne hanno un rischio minore di ASCVD prima della menopausa (3), con ritardo di presentazione del primo evento cardiovascolare maggiore di circa 7-10 anni.

Analogamente, anche le donne con HoFH in età premenopausale, che sono state prese in considerazione in questa survey, presentano un minore rischio di ASCVD che risiede probabilmente in una certa protezione ormonale cardiovascolare. Per esempio, gli estrogeni sono stati collegati a un aumento dell'attività delle LDL-R e della stabilità della placca (4). D'altro canto, è possibile che la diagnosi di IM sia sottostimata nelle donne, analogamente a quanto riportato in precedenti studi di popolazione generale che hanno osservato che le donne soffrono più frequentemente di IM silenti o non diagnosticati. I principali limiti dell’analisi di Mulder JWCM et al. sono rappresentati dal fatto che il registro HICC comprende solamente pazienti con HoFH diagnosticati e in trattamento dal 2010 e non rappresentativi di tutte le regioni del mondo, dalla mancanza di dati su fattori di rischio specifici per sesso (es. per le donne l'età al menarca), dalla mancanza di intervalli di follow-up regolari che ostacolano l’analisi del rischio ASCVD nel tempo.

Conclusioni e prospettive future

L’elevatissimo rischio di ASCVD prematura a cui sono esposti i pazienti HoFH suggerisce l’importanza di diagnosi e trattamento precoci. Gli studi fin ora condotti non hanno osservato differenze di genere nella diagnosi, nella esposizione ai fattori di rischio o nel trattamento.

Sebbene la prevalenza e l'incidenza di IM e PCI sia risultata più elevata negli uomini, l'età di insorgenza e l’incidenza delle altre manifestazioni di ASCVD è comparabile tra i due sessi. Tali differenze necessitano di ulteriori ricerche per meglio comprendere i fenomeni sottostanti ed in particolar modo per attenzionare i fattori di rischio ASCVD specifici per le donne e l’impatto della menopausa.

Bibliografia

1. Cuchel M, Raal FJ, Hegele RA, et al. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. Eur Heart J. 2023;44(25):2277-2291.
2. Mulder JWCM, Tromp TR, Al-Khnifsawi M, et al. Sex Differences in Diagnosis, Treatment, and Cardiovascular Outcomes in Homozygous Familial Hypercholesterolemia. JAMA Cardiol. 2024;9(4):313-322.
3. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics-2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153-e639.
4. Yerly A, van der Vorst EPC, Baumgartner I, et al. Sex-specific and hormone-related differences in vascular remodelling in atherosclerosis. Eur J Clin Invest. 2023;53(1):e13885.