Medicina di precisione e malattie rare | Lo studio delle malattie...

Why rare disease needs precision medicine-and precision medicine needs rare disease

Might M, Crouse AB. Cell Rep Med. 2022 Feb 15;3(2):100530.

Riassunto
Sebbene le difficoltà nella diagnosi e nel trattamento delle malattie rare rappresentino ancora oggi una sfida, l'avanzare della medicina di precisione rende concreta la possibilità che tale sfida non sia più inaccessibile come un tempo. Intesa nel senso più comune del termine, la medicina di precisione consiste nell'adattare il trattamento alle caratteristiche peculiari del singolo paziente.

Paradossalmente, la medicina di precisione trova più facilmente applicazione nel campo delle malattie rare. La relativa facilità dipende dall’elevata frequenza di un’anomalia genetica alla base di molte condizioni rare; in questi casi il difetto molecolare viene definito contestualmente alla diagnosi, e un genotipo che determina la malattia è esattamente il tipo di causa che la medicina di precisione mira a identificare in ogni paziente, raro o comune.

Due sono i possibili approcci alla medicina di precisione, che possono peraltro coesistere e svilupparsi in parallelo.

Con il percorso empirico, l’alterazione molecolare viene riprodotta in un modello che “ricopia” la condizione da studiare: può trattarsi di una linea originata a partire da cellule prelevate dal paziente, di una linea cellulare geneticamente modificata per riprodurne le caratteristiche, oppure di un organismo geneticamente modificato come un topo, un moscerino, un pesce zebra, un verme o un lievito. Tra gli esempi più significativi di successo dell'approccio empirico, il caso di un bambino affetto da rara patologia congenita della glicosilazione (PMM2-CDG), riprodotta in un modello nel quale è stato possibile testare l’efficacia di diversi principi attivi e selezionare epalrestat quale farmaco potenzialmente utile. La validità del successivo trattamento individualizzato nel piccolo paziente, ha poi aperto la strada per l’approvazione di uno studio più ampio in altri soggetti affetti dalla stessa patologia.

L’obiettivo dell’approccio razionale consiste invece nel comprendere le conseguenze di un meccanismo alterato e nel cercare di contrastarle con una terapia. Cercando di schematizzare, possiamo sostenere che alla base di una malattia genetica rara possano esserci quattro modalità di alterazione del meccanismo responsabile che può diventare:

• iperattivo
• deficitario
• assente, oppure
• acquisire un nuovo comportamento tossico.

Un numero crescente di studi si occupa di come correggere ogni tipo di meccanismo alterato e molti di essi si basano su analisi di tipo computazionale, in grado di individuare possibili approcci farmacologici con un costo aggiuntivo minimo o nullo.

Oltre all'identificazione di molecole potenzialmente utili, l'approccio razionale può anche suggerire il disegno di terapie dirette al genoma, come oligonucleotidi antisenso, tecniche di gene-editing e terapie geniche. Lo sviluppo di un oligonucleotide antisenso personalizzato per il singolo paziente, anche se non applicabile su larga scala, dimostra che le terapie individualizzate dirette al genoma rappresentano un’opzione esplorabile.

Questi approcci empirici e razionali alla ricerca di terapie potranno essere in ultima analisi applicati ad ogni malattia (o paziente) per la quale siano identificabili le cause molecolari.

Commento
I progressi nel sequenziamento genomico hanno ampliato le possibilità di diagnosi di molte malattie rare, con aumento esponenziale nella definizione di nuove condizioni, spesso ultra-rare.

Allo stesso tempo, grazie all’enorme quantità di informazioni derivanti da epigenetica, transcrittomica, proteomica e metabolomica, la scienza ha ulteriormente migliorato le proprie capacità di caratterizzare i pazienti. È proprio la combinazione del progresso nei due settori - diagnostica e scienze omiche - che ha reso per la prima volta praticabile la medicina di precisione.

Applicare tali approcci più estesamente potrebbe allargare le possibilità di trattamento anche a molte patologie ancora intrattabili, nelle quali non è stato ancora individuato un marcatore bersaglio da colpire in modo mirato con un farmaco. Sta diventando sempre più evidente come la metodologia per la medicina di precisione, sviluppata all'interno della comunità delle malattie rare, possa avere implicazioni più ampie; basti pensare alle terapie a bersaglio molecolare approvate in ambito oncologico. Certo la diagnostica di precisione per le malattie comuni non ha ancora raggiunto la risoluzione del sequenziamento genomico, ma grazie alle ricerche in corso è immaginabile possano essere identificati bersagli molecolari individualizzati anche per molte di esse.

Lo studio delle malattie rare, accompagnato dalla messa a punto di infrastrutture e processi, ha contribuito a risolvere alcune delle sfide della medicina di precisione, aprendo la via per l'identificazione di terapie mirate che possano in ultima analisi giovare a tutti i pazienti.

Ora l’obiettivo si rivolge verso un'altra importante pietra miliare: essere in grado di influenzare farmacologicamente l'attività di ciascun gene del genoma umano.

Precision medicine for rare diseases: The times they are A-Changin'

Amaral MD. Curr Opin Pharmacol. 2022 Apr;63:102201.

Riassunto
La review di Margarida Amaral pubblicata su un numero dedicato alle patologie dell'apparato respiratorio di Current Opinion in Pharmacology parte da quello che è l'obiettivo finale delle terapie per ogni malattia, ovvero trovare un trattamento causale che risulti curativo e non solo sintomatico.

A questo scopo è necessario comprendere meglio i meccanismi eziopatogenetici e le loro conseguenze. È quindi assolutamente necessaria una ricerca di base sui pathway molecolari compromessi. Questo vale anche per le malattie rare (MR) che, tuttavia rappresentano oltre 8.000 entità nosologiche caratterizzate da cause e meccanismi patogenetici molto differenti.

La maggior parte di queste patologie sono ultra-rare colpendo meno di 1 persona su 100.000. Circa il 70% delle MR sono di origine genetica (dovute sia a mutazioni germinali che somatiche) e buona parte presentano un’eredità mendeliana, con circa il 70% che ha un esordio pediatrico. Sono quasi sempre croniche e debilitanti e spesso provocano una morte prematura (circa il 30% dei bambini con MR muore prima dei cinque anni di età). Per circa il 94% di tutte le MR non esistono dei trattamenti causali e quindi l'articolo si propone di fornire degli spunti di riflessione a riguardo, concentrandosi sulle patologie mendeliane.

Il primo ostacolo nel trattamento adeguato delle MR monogeniche è la diagnosi, che costituisce ancora una sfida significativa. Una diagnosi precisa è il primo passo verso l'identificazione del difetto molecolare, o del gene causativo se ancora sconosciuto. Gli approcci genomici hanno dato un buon impulso per accelerare la diagnosi molecolare. Tuttavia, trovare una mutazione (o due in condizioni recessive) nel gene causativo non equivale ad una diagnosi confermata. L'articolo si concentra sulla fibrosi cistica, una malattia recessiva relativamente frequente e paradigmatica in quanto ad oggi sono state segnalate circa 2.100 varianti genetiche del gene CFTR, ma di queste solo il 20% sono ritenute responsabili della malattia.

L'articolo si concentra su un approccio piuttosto innovativo, quello dei "teratipi", ovvero una classificazione delle mutazioni del gene CFTR basata sul loro difetto biologico comune, offrendo un sistema di inquadramento diagnostico e prognostico più preciso. L'articolo introduce sette teratipi del gene CFTR, ad esempio il teratipo I include mutazioni con stop prematuro che generano proteine tronche o attivano la distruzione dell’RNA decadimento mediato da nonsense, il teratipo II include mutazioni che alterano il trafficking della proteina CFTR alla membrana plasmatica, e così via.

L'identificazione del teratipo associato alle specifiche mutazioni offre notevoli vantaggi:

• migliora la diagnosi permettendo di identificare la causa molecolare e di predire la gravità del fenotipo clinico
• guida la scelta del trattamento consentendo di indirizzarlo verso il difetto biologico specifico, aumentando la selettività e l'efficacia ed infine
• promuove lo sviluppo di nuove terapie mirate a specifici teratipi, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche personalizzate.

L'approccio basato sui teratipi rappresenta un passo avanti significativo nella gestione della fibrosi cistica e di altre MR aprendo nuove possibilità per la ricerca di terapie sempre più efficaci che possono, in alcuni casi, estendersi anche a patologie differenti che presentano delle eziopatologie comuni, come la presenza di mutazioni di stop o alterazioni dell'apertura di canali ionici.

Infine, il lavoro evidenzia come lo scambio di informazioni sulle mutazioni che causano malattie attraverso registri e database internazionali, può aiutare a stabilire la diagnosi. Spesso la limitata quantità di risorse e di dati può però essere un ostacolo. Il database ClinVar, un archivio pubblico ad accesso gratuito, promosso dal NCBI (National Center for Biotechnology Information), che raccoglie informazioni sulla variazione genomica e la sua relazione con la salute umana, è una buona fonte di correlazione tra varianti genetiche umane e fenotipi clinici. Tuttavia, poiché non è dedicato a una malattia specifica, potrebbe perdere dettagli importanti.

Commento
L'introduzione del concetto di teratipi, come delineato nell'articolo, costituisce un significativo progresso nel campo della diagnosi e del trattamento delle malattie rare. Questa metodologia categorizza le mutazioni del gene CFTR, implicato nella fibrosi cistica, sulla base del loro specifico difetto biologico, fornendo così un sistema diagnostico e prognostico di maggiore precisione. Lo stesso concetto può poi essere facilmente applicato anche ad altre patologie rare di origine mendeliana.

L'identificazione del teratipo correlato alle peculiari mutazioni risulta essere di notevole vantaggio, poiché migliora la diagnosi, indirizza la scelta del trattamento e agevola lo sviluppo di nuovi trattamenti. Questo approccio basato sui teratipi consente l'implementazione di una medicina più precisa e personalizzata, migliorando l'assistenza ai pazienti e aprendo nuovi orizzonti per la ricerca di trattamenti sempre più efficaci.
Infine, l'articolo enfatizza l'importanza della condivisione dei dati e della collaborazione tra ricercatori e professionisti sanitari per accelerare lo sviluppo di nuove terapie.