Novità terapeutiche per l'emofilia | Negli ultimi anni la terapia...

La terapia in emofilia è una terapia sostitutiva basata sull'infusione di concentrati standard di fattore (F)VIII o FIX, plasma-derivati o ricombinanti. La somministrazione del trattamento può avvenire al momento del sanguinamento (terapia su richiesta, on-demand) o in un programma di profilassi per prevenire gli episodi emorragici. La profilassi consiste nella somministrazione endovenosa di 25-40 IU/kg di concentrato di fattore tre volte a settimana o a giorni alterni per l'emofilia A e due volte a settimana per l'emofilia B. L’obbiettivo negli anni passati era quello di aumentare il FVIII o il FIX circolanti oltre l'1% del livello normale (1 UI/dL) che è considerato protettivo contro la maggior parte degli episodi emorragici spontanei. L'uso della profilassi in emofilia è considerato uno standard di cura e la superiorità della profilassi sul trattamento on-demand è stato chiaramente dimostrato con uno studio randomizzato pubblicato nel 2007 (1). L’inconveniente della profilassi sono le infusioni ricorrenti, che costituiscono una delle principali ragioni del rifiuto o della sospensione di questo regime di trattamento, in particolare per i bambini o gli adolescenti.

La protezione emostatica ottenuta dai prodotti correnti, sia plasma-derivati che ricombinanti, presenta alcuni limiti. Uno di questi è la breve emivita che è di 8-12 ore per il FVIII e 18-24 ore per il FIX. L’emivita è il tempo di dimezzamento dei farmaci nell’organismo. Nei bambini piccoli, la frequente somministrazione endovenosa dei concentrati di FVIII o FIX può richiedere l'inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD) per facilitare l'infusione domiciliare da parte dei genitori, ma l’insorgenza di infezioni, sepsi e a volte trombosi sono rischi concomitanti. Pertanto, la strategia di sviluppo dei nuovi prodotti si basava principalmente sull’estensione dell’emivita dei prodotti ricombinanti col vantaggio di ridurre la frequenza di somministrazione senza perdere l’efficacia del prodotto. L'estensione dell'emivita di prodotti ricombinanti era pensata per facilitare la gestione del paziente riducendo la frequenza delle infusioni, prolungando la protezione dal sanguinamento, migliorandone la compliance e potenzialmente evitando l’inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale nei bambini.

Prodotti a emivita prolungata di FVIII e FIX

I nuovi prodotti definiti Extended Half-Life (EHL) o ad emivita prolungata sono stati sviluppati aggiungendo un polimero di polietilenglicole (PEG) o mediante la tecnologia di proteine di fusione sia con albumina che con la regione cristallizzabile del frammento (Fc) di immunoglobuline (IgG) (2). Per il trattamento dell’emofilia A sono stati sviluppati tre prodotti pegilati: BAY94-9027 (damoctocog alfa pegol), BAX855 (rurioctocog alfa Pegol) e N8-GP (turoctocog alfa pegol), e un altro prodotto legato al frammento Fc delle immunoglobuline (rFVIIIFc, efmoroctocog alfa) (Tab. 1). Questi nuovi prodotti hanno mostrato un prolungamento dell’emivita di 1,5-1,6 volte rispetto ai concentrati standard di FVIII (2).

La frequenza delle infusioni per i pazienti con emofilia di tipo A si è ridotta del 30-35% utilizzando questi nuovi prodotti in un regime di profilassi di due volte a settimana con rFVIII-Fc o una volta ogni cinque o sette giorni utilizzando concentrati pegilati e raggiungendo un livello minimo di FVIII circolante da 1 a 5%. Nei pazienti sottoposti a profilassi è stata osservata anche una riduzione significativa del numero di sanguinamenti all’anno (Annualised Bleeding Rate, ABR), in particolare a livello articolare, rispetto al trattamento on-demand (3,4).

Per quanto riguarda l’emofilia B sono stati sviluppati tre nuovi prodotti (Tab. 2). Un prodotto glicopegilato, N9-GP (nanocog beta pegol), un prodotto ottenuto dalla fusione con il frammento Fc, rFIXFc (eftrenonacog alfa) e un altro fuso con l’albumina, rIX-FP (albutrepenonacog alfa) (3). I nuovi prodotti ricombinanti del FIX hanno un prolungamento dell’emivita molto più marcato rispetto a quelli del FVIII. L’aumento dell’emivita è maggiore di 3-6 volte rispetto ai prodotti standard (3).

Gli ottimi risultati ottenuti con questi prodotti hanno certamente semplificato il regime di profilassi dei pazienti con emofilia B, riducendo il numero delle infusioni da 2 volte alla settimana ad una volta ogni 7-14 giorni, mantenendo un livello minimo di FIX circolante tra il 5 e 10%. Inoltre, uno studio clinico, attualmente in corso (NCT02053792, https://clinicaltrials. gov/), sta provando ad estendere l’intervallo di trattamento a 21 giorni utilizzando il prodotto ricombinante del FIX fuso con l’albumina. Gli esiti degli studi clinici hanno dimostrato che i regimi di profilassi sono associati a un numero inferiore di sanguinamenti all’anno rispetto al trattamento on-demand. Questi risultati rendono tali terapie più semplici migliorando la qualità di vita dei pazienti.

L’agenzia europea per i medicinali (EMA) ha approvato l’uso in profilassi dei farmaci ad emivita estesa fusi con il frammento Fc e con albumina nei pazienti affetti da emofilia A e B sia negli adulti che nei pazienti pediatrici (<12 anni). Mentre per i farmaci pegilati ricombinanti di FVIII e FIX, l’agenzia europea ha limitato l’uso della profilassi solo ai pazienti adulti. Il farmaco N8- GP glicopegilato, per il trattamento dei pazienti con emofilia A, è in attesa di approvazione da parte dell’EMA.

L’agenzia del farmaco italiana (AIFA) ha autorizzato il trattamento in profilassi dei pazienti con emofilia A e B sia adulti che pediatrici (<12 anni) con i prodotti di fusione con Fc e con albumina. Per i prodotti pegilati di FVIII, l’AIFA li ha approvati come classe C non ancora negoziata (CNN) consigliando la profilassi solo nei pazienti adulti. Il prodotto pegilato del FIX ha ottenuto l’approvazione dell’AIFA come classe C e la profilassi è limitata solo a pazienti adulti (Tab. 1 e 2).

Complicanza correlata al trattamento: inibitore

La complicanza più comune nel trattamento dell’emofilia è rappresentata dallo sviluppo di anticorpi neutralizzanti, definiti inibitore (IgG), che rendono il trattamento sostitutivo del tutto inefficace. La modalità di trattamento dei pazienti con inibitore prevede differenti provvedimenti terapeutici quali i prodotti bypassanti. Gli agenti bypassanti disponibili sono il complesso protrombinico attivato (aPCC) di origine plasmatica e il fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa) (5).

Terapie non sostitutive

Negli ultimi anni si stanno sviluppando nuovi prodotti sulla base dell’ipotesi che inibendo l'effetto degli anticoagulanti naturali [proteina C, antitrombina III, inibitore del fattore tissutale (TFPI)], l’emostasi può essere ristabilita. Un approccio adotta l'uso di anticorpi monoclonali contro l'inibitore della via del fattore tissutale (TFPI). Tre diversi anticorpi sono stati sviluppati (concizumab, PF-06741086 e BAY 1093884) e attualmente sono in corso i trial clinici di fase 2 per concizumab e BAY 1093884, mentre il prodotto PF-06741086 ha iniziato recentemente il trial clinico di fase 3. Il vantaggio di questi nuovi farmaci è la possibilità di poterli somministrare a livello sottocutaneo e non più tramite infusione endovenosa e che possono essere usati anche per il trattamento dei pazienti con inibitore con intervalli giornalieri e settimanali (6,7).

Un'altra classe emergente di farmaci è basata sull’utilizzo di brevi molecole di RNA definite small interfering RNA (siRNA). Queste brevi molecole di RNA si appaiano in modo specifico a geni con una sequenza nucleotidica complementare causando il silenziamento della trascrizione della molecola target, nel caso specifico l’antitrombina, limitandone l’espressione proteica. ALN-AT3 (fitusiran) è il nuovo farmaco in studio per il trattamento dell’emofilia A nei pazienti con e senza inibitore. Fitusiran ripristina l’emostasi attraverso la riduzione dell’espressione dell’anticoagulante naturale antitrombina potenziando la capacità procoagulante del paziente (6). Gli studi di fase 2 hanno dimostrato l’efficacia di fitusiran nel ridurre l’effetto dell’antitrombina ristabilendo l’emostasi nei pazienti con emofilia A con e senza inibitore mediante somministrazioni sottocutanee mensili (7). Questo trial clinico aveva avuto uno stop a causa di un evento trombotico fatale in un paziente con emofilia A senza inibitore, ora ha iniziato la fase 3 con l’arruolamento dei pazienti con una maggior precauzione e i risultati sono attesi nei prossimi meeting internazionali.

Un approccio alternativo e molto creativo è stato lo sviluppo di un anticorpo monoclonale umanizzato bispecifico (ACE910, emicizumab) che promuove la generazione di trombina mimando l’azione del FVIII che legandosi al FIXa e al FX ripristina il normale processo emostatico (8). Emicizumab ha dimostrato negli studi clinici di fase 3 una significativa riduzione del numero dei sanguinamenti nei pazienti adulti affetti da emofilia A con e senza inibitore e anche nei pazienti pediatrici con inibitore (9). Questo farmaco a somministrazione sottocutanea ha ricevuto l’approvazione da parte dell’EMA per la profilassi in pazienti con emofilia A, con e senza inibitori del FVIII. Attualmente in Italia il farmaco è stato approvato dall’AIFA per la profilassi solo nei pazienti con emofilia A con inibitore.

Alcuni eventi avversi sono stati riportati sia durante i trial clinici che nella pratica clinica di routine. In totale sono stati riportati sette eventi trombotici, tre eventi di microangiopatia trombotica con sette decessi.

Gli episodi trombotici e di microangiopatia trombotica sono stati riscontrati in pazienti che, oltre al trattamento con emicizumab, avevano assunto anche un agente bypassante, aPCC, ad un dosaggio >100 U/kg giornaliere. Quindi, l’utilizzo del complesso protrombinico attivato dovrà tendenzialmente essere evitato nei pazienti in regime di profilassi con emicizumab. Nei casi in cui sia indicato l’uso del complesso protrombinico attivato, la dose iniziale non deve superare 50 U/kg ed è raccomandato il monitoraggio di laboratorio relativamente al numero di piastrine, D-dimero e il consumo del fibrinogeno. Le somministrazioni successive devono avvenire sotto stretto controllo medico. Non sono stati riportati altri casi di microangiopatia dopo l’inserimento nella pratica clinica di tali raccomandazioni. Comunque, si raccomanda che tutti i pazienti in trattamento con questo farmaco siano, in futuro, strettamente monitorati.

Conclusioni

Negli ultimi anni la terapia sostitutiva dell'emofilia sta cambiando notevolmente grazie all'introduzione di nuovi prodotti ad emivita prolungata di FVIII e di FIX. Questi nuovi farmaci hanno ridotto la frequenza delle infusioni nella profilassi del 30% per i nuovi prodotti ricombinanti di FVIII e del 50-60% per i nuovi prodotti ricombinanti di FIX. Inoltre, questi nuovi farmaci permettono di mantenere livelli minimi di fattore più elevati, del 3-5% per il FVIII e del 5-10% per il FIX, migliorando così il controllo degli episodi emorragici spontanei e traumatici e la protezione delle articolazioni a lungo termine.

Le nuove terapie non sostitutive rappresentano delle interessanti strategie per i pazienti emofilici con e senza inibitori, principalmente per la loro somministrazione sottocutanea settimanale o mensile, semplificando notevolmente la profilassi, in particolare nei bambini con scarso accesso venoso.

La valutazione della sicurezza di questi nuovi farmaci è della massima importanza e un'attenta sorveglianza a lungo termine dovrebbe essere eseguita dopo l’immissione in commercio del farmaco. Recentemente, sono state pubblicate le raccomandazioni del sottocomitato scientifico dell’ISTH per la sorveglianza dei nuovi farmaci nel trattamento dell’emofilia dopo la registrazione del farmaco (10).

Recentemente, l'uso di telefoni cellulari e le applicazioni correlate ha consentito ai pazienti di gestire e monitorare meglio la profilassi, al fine di raggiungere uno stile di vita migliore. Inoltre, è stato creato un sistema di farmacovigilanza attraverso un’applicazione sui telefoni cellulari chiamata mAPPHemo, nata da una collaborazione tra il Centro emofilia di Milano e l’Istituto Mario Negri.

L'applicazione consente la raccolta dei dati sulla sorveglianza post-marketing di nuovi farmaci per la cura dell’emofilia secondo le indicazioni fornite dal gruppo di lavoro nominato all’interno del sottocomitato ISTH/ SSC Factor VIII, Factor IX and Rare Coagulation Disorders. Questa applicazione è disponibile su App Store per dispositivi iOS e Google Play Store per dispositivi Android. La sua realizzazione e i suoi scopi sono stati diffusi grazie ad una newsletter di European Association for Haemophlia and Allied Disorders (http://eahad.org/ mapphemo-a-pharmacovigilance- system-for-extended-half-life-haemophilia- treatment-products/).

Bibliografia

1. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med. 2007;357:535–544.
2. Peyvandi F, Garagiola I, Seregni S. Future of coagulation factor replacement therapy. J Thromb Haemost. 2013;Suppl 1:84-98.
3. Peyvandi F, Garagiola I, Biguzzi E. Advances in the treatment of bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2016;14:2095-2106.
4. Oldenburg J, Kulkarni R, Srivastava A. Improved joint health in subjects with severe haemophilia A treated prophylactically with recombinant factor VIII Fc fusion protein. Haemophilia. 2018;24:77-84.
5. Peyvandi F, Garagiola I, Young G. The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications. Lancet. 2016;388:187–197.
6. Shapiro AD, Mitchell IS, Nasr S. The future of bypassing agents for hemophilia with inhibitors in the era of novel agents. J Thromb Haemost. 2018;16:2362-2374.
7. Pasi KJ, Rangarajan S, Georgiev P, et al. Targeting of Antithrombin in Hemophilia A or B with RNAi Therapy. N Engl J Med. 2017;377:819-828.
8. Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z, et al. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nat Med 2012;18:1570-1574.
9. Weyand AC, Pipe SW. New therapies for hemophilia. Blood. 2019;133:389-398.
10. Peyvandi F, Makris M, Collins P, et al. Subcommittee on Factor VIII, Factor IX and Rare Coagulation Disorders. Minimal dataset for post-registration surveillance of new drugs in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2017;15:1878-1881.