Nuove opportunità terapeutiche per l’amiloidosi ereditaria da...

La amiloidosi ereditaria transtiretina

Mutazioni missense nel gene della proteina plasmatica transtiretina sono alla base della più frequente forma ereditaria di amiloidosi sistemica, caratterizzata da trasmissione autosomica dominante, esordio in età adulta ed elevata eterogeneità allelica, con oltre 120 varianti patologiche note (per un elenco aggiornato si può consultare il sito www.amyloidosismutations.com). Questa malattia presenta inoltre una notevole variabilità fenotipica, in parte correlata al genotipo ma verosimilmente attribuibile anche a modificatori genetici non ancora identificati. La proteina mutata, sintetizzata e secreta dal fegato, aggrega e forma depositi extracellulari di amiloide che si accumulano ubiquitariamente, mostrando tuttavia particolare affinità per i nervi periferici, il sistema nervoso autonomo, il cuore, i reni e il corpo vitreo. La polineuropatia sensitivo-motoria assonale che domina il quadro clinico della maggior parte dei pazienti causa una progressiva perdita di sensibilità e forza agli arti, con crescente instabilità nella deambulazione autonoma (stadio I), necessità dapprima di un singolo e poi di un doppio sostegno per camminare (stadio II) e infine l'inevitabile ricorso all'uso della carrozzina. La qualità di vita è pertanto rapidamente compromessa, sia per la perdita di autonomia nello svolgimento delle attività quotidiane, sia per l'insorgenza di ipotensione sintomatica e di severe manifestazioni gastrointestinali dovute all'interessamento del sistema nervoso autonomo. E' inoltre frequente una cardiomiopatia infiltrativa di grado severo che determina in ultima istanza la prognosi di questa patologia.

Patisiran, an RNAi therapeutics for hereditary transthyretin amyloidosis

Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. New Engl J Med 2018;379:11-21

Adams et al. hanno condotto uno studio clinico internazionale di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, finalizzato a valutare la efficacia e la sicurezza di patisiran nel trattamento della amiloidosi ereditaria da transtiretina. Patisiran inibisce la sintesi epatica di questa proteina avvalendosi del meccanismo di degradazione dell'RNA messaggero noto come RNA interference. L'esposizione al farmaco riduce stabilmente la concentrazione plasmatica di transtiretina, in media dell'80%. In questo trial 225 pazienti con polineuropatia in stadio I o II sono stati randomizzati in rapporto di 2:1 a ricevere patisiran (0,3 mg/kg ogni tre settimane per via endovenosa) o placebo per un periodo di 18 mesi. 193 pazienti hanno completato lo studio, di cui 138 trattati con il farmaco e 55 con placebo. La risposta al trattamento è stata valutata utilizzando come endpoint primario una scala neurologica composita, denominata Neuropathy Impairment Score +7 (NIS+7), elaborata specificamente per misurare in modo accurato il danno sensitivo, motorio e autonomico che caratterizza la malattia. La variazione del punteggio NIS+7 rispetto al baseline ha mostrato una significativa differenza nei pazienti trattati rispetto al placebo (-34 punti, p<0,001), indicando un sensibile miglioramento indotto dal farmaco, indipendentemente dalla mutazione e dalla gravità della neuropatia. Coerentemente, tutti gli endpoint secondari, in particolare la qualità di vita, lo stato nutrizionale e la velocità nella marcia, hanno mostrato punteggi significativamente migliori nei pazienti in trattamento rispetto al placebo. Patisiran ha presentato inoltre un buon profilo di sicurezza, senza differenze nella frequenza di eventi avversi seri e non seri rispetto al placebo, ad eccezione di una maggiore incidenza di reazioni associate all'infusione, tutte di entità lieve o moderata, e di edemi declivi, forse correlati al desametasone impiegato nel protocollo di premedicazione.

Inotersen treatment for patients with hereditary transthyretin amyloidosis

Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al. New Engl J Med 2018;379:22-31

Nello stesso numero del New England Journal of Medicine, Benson et al. riportano i risultati di uno studio clinico internazionale di fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo che ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'oligonuclotide antisenso (ASO) inotersen nel trattamento della stessa patologia. Anche inotersen, pur con un meccanismo diverso, lega e induce la degradazione a livello epatico dell'mRNA della transtiretina, riducendone la sintesi e quindi la concentrazione plasmatica. In questo trial 172 pazienti con polineuropatia in stadio I o II, randomizzati in rapporto di 2:1 al trattamento con inotersen (300 mg s.c. una volta alla settimana) oppure al placebo, hanno completato il periodo di studio di 15 mesi. Entrambi gli endpoint primari, rispettivamente la variazione rispetto al baseline della scala neurologica NIS+7 e della scala di qualità di vita Norfolk QOL-DN, sono stati raggiunti, evidenziando una differenza estremamente significativa nella progressione della neuropatia (p<0,001) tra il gruppo trattato con inotersen e il placebo. L'effetto terapeutico si è osservato indipendentemente dallo stadio neurologico e dalla mutazione. Il farmaco ha quindi dimostrato di migliorare il decorso della neuropatia e preservare la qualità di vita in questi pazienti. Si sono tuttavia osservati alcuni eventi avversi seri correlati al trattamento. In particolare, è stata segnalata l'insorgenza di piastrinopenia grave in due casi, di cui uno fatale, e di glomerulonefrite in 3 casi. Eventi analoghi non si sono comunque osservati dopo l'implementazione del monitoraggio dei parametri renali ed ematologici. Il meccanismo sottostante questi eventi non è stato, ad oggi, del tutto chiarito.

Commento

La terapia dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina si è a lungo fondata unicamente sul trapianto di fegato, con l'obiettivo di arrestare la progressione del danno neurologico e cardiaco attraverso la rimozione della proteina patologica dal circolo. Nel 2011 è stato approvato in Europa tafamidis, il primo trattamento farmacologico per questa patologia, capace di stabilizzare la struttura quaternaria nativa della proteina circolante, ostacolando la dissociazione delle quattro unità monomeriche che la formano. La formazione di monomeri tagliati all'N-terminale è, infatti, l'evento chiave della cascata patogenetica ed è sensibilmente accelerato in presenza di una mutazione. Tafamidis può rallentare significativamente la progressione della neuropatia se iniziato precocemente, quando la neuropatia è in stadio I. L'esperienza maturata negli ultimi anni ha mostrato che l'efficacia di questo farmaco dipende non solo dallo stadio della neuropatia ma varia anche in rapporto al genotipo e al fenotipo, con maggiore stabilità clinica nei pazienti con mutazione Val30Met associata al fenotipo early-onset. Il silenziamento selettivo del gene della transtiretina è una strategia terapeutica innovativa e straordinaria che apre nuove prospettive nella cura di questa patologia. I due studi recentemente pubblicati dimostrano l'efficacia e la fattibilità di questo approccio, che costituisce un'opzione terapeutica anche per i pazienti con neuropatia più avanzata e il cui beneficio si è dimostrato indipendente dal genotipo. Lo studio condotto con patisiran ha mostrato, in particolare, una notevole correlazione tra la riduzione della concentrazione di transtiretina e la risposta clinica, con una significativa diminuzione del punteggio di NIS+7, indicativo di un miglioramento della neuropatia rispetto al baseline, nei pazienti che hanno ottenuto la massima soppressione del precursore circolante. Il parallelo effetto ottenuto nel preservare la qualità di vita conferma, per entrambe le molecole, che il beneficio è stato anche percepito dai pazienti. E' legittimo chiedersi se e quali effetti di medio e lungo termine potranno associarsi alla persistente riduzione della transtiretina circolante, la cui funzione biologica meglio caratterizzata è il trasporto della vitamina A attraverso il legame con la retinol binding protein (RBP). A oggi non sono emersi segni oculari che suggeriscano una carenza clinicamente significativa di vitamina A, ma prudenzialmente entrambi i farmaci devono essere associati ad una supplementazione vitaminica quotidiana. Sia patisiran che inotersen sono stati da poco approvati dall'EMA e patisiran è stato approvato anche dalla FDA. La ricerca nel frattempo continua, ma finalmente anche per questa patologia sono ora disponibili diversi trattamenti efficaci.