Pioderma gangrenoso | Rara patologia a interessamento sistemico...

A marzo 2017, il Sig. SB lamentava la comparsa di lesioni nodulari a superficie eritematosa e dolenti sparse su tutto il soma, contestualmente all’asportazione chirurgica di alcune lesioni pregresse di cui venne eseguito un esame istologico.

A settembre 2017, il paziente veniva nuovamente sottoposto a valutazione dermatologica con riscontro di lesioni ascessuali al volto e lesioni in placca, ulcerate, di aspetto vegetante localizzate alla gamba e all’arto superiore sinistro, per le quali veniva data indicazione a biopsia: il referto istologico mostrava epidermide ulcerata mentre nel derma a tutto spessore densa infiltrazione neutrofilica nodulare e interstiziale, neoangiogenesi reattiva e fibrosi (Fig. 1). Repertiquesti, compatibili con diagnosi di pioderma gangrenoso (PG).

Veniva avviata una terapia sistemica con cortisone e ciclosporina 100 mg cp (1cp la mattina e 1 cp la sera) in associazione a terapia topica locale con cloobetasolo propionato.

Il paziente ha inizialmente risposto bene alla terapia mostrando, dopo circa un mese dall’inizio della stessa, riepitelizzazione delle lesioni erose, assottigliamento delle lesioni in placca e nodulari, seppur persistenti, e scomparsa della sintomatologia algica associata in precedenza alle lesioni. Si decideva pertanto di continuare la terapia con ciclosporina 200 mg a scalare e basse dosi di corticosteroidi.

Per circa un anno il quadro clinico è andato in miglioramento progressivo con la presenza di soli esiti cicatriziali in sede di pregresse lesioni fino ad una rapidissima riacutizzazione delle stesse e comparsa di nuove in sede fronto-temporale destra. La tendenza alla recidiva con riaccensione marcata del quadro clinico poneva le basi per terapia biologica con adalimumab, inibitore del TNF-alfa. Tale trattamento non è attualmente registrato per il pioderma gangrenoso ma diversi lavori della letteratura ne hanno documentato l’efficacia clinica in caso di resistenza alle terapie convenzionali o con marcata tendenza alla recidiva in corso di trattamento con immunosoppressori convenzionali.

Il paziente cominciava ad assumere adalimumab 40 mg settimanalmente in associazione a ¼ cp di prednisolone 25 mg per i primi tre mesi. Successivamente si passava ad una somministrazione di adalimumab 40 mg bisettimanale in associazione a 1 cp di prednisolone 5 mg a giorni alterni ed infine 2 cp la settimana per quattro settimane.

La sola terapia con adalimumab risulta tuttora in corso ed una recentissima rivalutazione dermatologica ha evidenziato una completa remissione dell’attività della malattia (Fig. 2).

Epidemiologia e prognosi

Il pioderma gangrenoso è una malattia infiammatoria ad eziologia sconosciuta attualmente classificata tra le dermatosi neutrofiliche. L’esatta prevalenza non è nota mentre l’incidenza stimata varia tra 1 e 3.3 ogni 330.000 soggetti (1).
Le dermatosi neutrofiliche (ND) comprendono un ampio spettro di condizioni caratterizzate da un accumulo di neutrofili a livello cutaneo e, raramente, negli organi interni.

Il quadro cutaneo che caratterizza queste forme è tipicamente polimorfo, comprendendo pustole, ascessi, papule, noduli, placche, bolle e ulcere. Quasi tutti gli organi possono essere coinvolti dando origine al termine "malattia neutrofilica" (1-3).

Diagnosi e patogenesi

Sono stati definiti criteri maggiori e criteri minori al fine di porre una corretta diagnosi di PG. I criteri maggiori prevedono:

• presenza di ulcere con bordi sottominati e rilevati di colorito eritemato-violaceo o lesioni nodulari, pustolose, bollose o vegetanti;
• infiltrato neutrofilico nel derma con estensione all’ipoderma con un numero variabile di linfociti e macrofagi contestualmente a ulcerazione/ necrosi dell’epidermide;
• colture batteriche negative da lesioni di recente insorgenza.

Nei criteri minori si elenca:

• possibile associazione di neoplasia solida e/o ematologica, di malattie intestinali infiammatorie croniche o forme reumatologiche;
• assenza di diabete mellito e insufficienza venosa cronica;
• risposta alla terapia immunosoppressiva.

La diagnosi di PG richiede la presenza di tre criteri maggiori e almeno un criterio minore (4).

Il PG può presentarsi in forma isolata o associato ad altre manifestazioni cutanee e/o sistemiche che configurano i cosiddetti fenotipi sindromici; varianti sindromiche di PG sino ad ora descritte sono la sindrome PAPA (artrite piogenica sterile, PG e acne), PASH [PG, acne e idrosadenite suppurativa (HS)], PAPASH (artrite piogenica, PG, acne e HS), PsAPASH (artrite psoriasica, PG, acne, HS), PASS (PG, acne, HS, spondilite anchilosante) e la sindrome PAC (PG, acne, colite ulcerativa).

Ad oggi, sono state riscontrate mutazioni puntiformi nel gene PSTPIP1 (15q24.3) che portano a un’incrementata produzione di IL-1β, che innesca il rilascio di TNF-alfa e altri mediatori, e all’infiammazione neutrofilo-mediata (5).

Approcci terapeutici

I trattamenti di prima linea per forme ulcerative localizzate di PG prevedono la sola terapia topica (corticosteroidi di classe III-IV, tacrolimus 0.03-0.1%) mentre per forme disseminate, di grado moderato- severo e/o per altre varianti cliniche si ricorre alla terapia sistemica.

La terapia di seconda linea consiste nella somministrazione di farmaci immunomodulanti come il dapsone o immunosoppressori quali ciclosporina, metotrexato, azatioprina e micofenolato.

Negli ultimi anni ha assunto grande rilievo clinico- terapeutico la terapia biologica: inibitori dell’Interleuchina 1 (anakinra, canakinumab), inibitori del fattore di necrosi tumorale (adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab pegol) e inibitori dell’asse IL-12/23 (ustekinumab) (6).

Sono in corso trial con antagonisti dell’IL-17 e inibitori selettivi dell’IL-23. Un trattamento con immunoglobuline endovena può essere considerato in caso di resistenza alle terapie sopramenzionate e/o in pazienti con sepsi in atto.

Conclusione

Il PG così come le sue varianti sindromiche costituisce uno spettro di condizioni nella cui patogenesi è stata di recente dimostrata un’importante componente autoinfiammatoria.
La conoscenza di questi quadri da parte del network degli specialisti delle malattie rare è importante per un precoce sospetto diagnostico, al fine di inviare il paziente al collega dermatologo di un centro di riferimento.

Bibliografia

1. Wallach D and Vignon-Pennamen M-D. From acute febrile neutrophilic dermatosis to neutrophilic disease: Forty years of clinical research. J Am Acad Dermatol. 2006; 55: 1066-1071.
2. Marzano AV, Borghi A, Wallach D, Cugno M. A Comprehensive Review of Neutrophilic Diseases. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 2016; 54: 114-130.
3. Marzano AV, Ishak RS, Saibeni S, et al. Autoinflammatory skin disorders in inflammatory bowel diseases, pyoderma gangrenosum and Sweet's syndrome: a comprehensive review and disease classification criteria. Clin Rev Allergy Immunol. 2013; 45(2): 202-210.
4. Maverakis E, Ma C, Skinkai K, et al. Diagnostic Criteria of Ulcerative Pyoderma Gangrenosum: A Delphi Consensus of International Experts. Jama Dermatology. 2018; 154 (4): 461-466.
5. Cugno M, Borghi A, Marzano AV. PAPA, PASH and PAPASH Syndromes: Pathophysiology, Presentation and Treatment. Am J Clin Dermatol. 2017; 18: 555-562.
6. Garcovich S, De Simone C, Berti E, et al. Drug Management of neutrophilic dermatoses. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017; 10 (10): 1119-1128.