Ravulizumab: una nuova opportunità terapeutica nella sindrome...

Una rara microangiopatia trombotica con coinvolgimento renale

La sindrome emolitico uremica atipica (SEUa) è una malattia sistemica rara che si manifesta con anemia emolitica, trombocitopenia e insufficienza renale acuta. La patologia, provocando l'attivazione cronica e incontrollata del sistema del complemento, determina microangiopatia trombotica (MT) con il conseguente danno d’organo e un elevato grado di morbilità e mortalità se non riconosciuta e trattata correttamente (1-2).

Il primo farmaco con indicazione specifica per il trattamento della SEUa è stato eculizimab, un anticorpo monoclonale IgG2/4k ricombinante umanizzato che si lega alla proteina C5 del complemento, inibendo il suo clivaggio in C5a e C5b e prevenendo la formazione del complesso C5b-9 della porzione terminale della cascata del complemento (3).

Prima dell’entrata in commercio di eculizumab, le principali opzioni terapeutiche erano rappresentate da plasmaferesi e infusione di plasma fresco, trattamenti caratterizzati da benefici incerti e da frequenti complicanze (4).

Indicazioni, meccanismo d’azione e farmacocinetica

Ravulizumab è indicato nel trattamento della SEUa in pazienti naive agli inibitori del complemento o già trattati con eculizumab, oltre che per l’emoglobinuria parossistica notturna (EPN). È inoltre autorizzato, ma non rimborsato in Italia, nel trattamento della miastenia gravis generalizzata (MGg) e del disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD). Si tratta di un anticorpo monoclonale IgG2/4k che condivide lo stesso meccanismo d’azione descritto sopra per eculizumab ma presenta alcune modifiche strutturali che ne modificano le proprietà farmacocinetiche (5-6).

Dopo la somministrazione, esso si lega al C5 nel sangue ed entra nella cellula per endocitosi. Al pH dell’endosoma, si dissocia dal C5 in misura maggiore e si lega in modo più efficiente al recettore FcRn rispetto ad eculizumab. Ciò permette a ravulizumab di essere trasportato nuovamente nel sangue, invece di essere degradato nel lisosoma insieme al C5. Attraverso le sue modifiche, ravulizumab è in grado quindi di fornire una durata d’azione di 8 settimane, rispetto a una somministrazione ogni due settimane con eculizumab (Fig. 1) (7).

Posologia e somministrazione

Nel trattamento dei pazienti adulti affetti da SEUa, lo schema posologico prevede una dose di carico seguita dopo due settimane da dosi di mantenimento ogni 8 settimane, somministrate tramite infusione endovenosa in base al peso corporeo. L’uso di ravulizumab per risolvere le manifestazioni di MT nella SEUa deve avere una durata minima di 6 mesi, oltre i quali la prosecuzione deve essere valutata per ogni paziente (5).

Efficacia e sicurezza

Ravulizumab è stato approvato per il trattamento della SEUa sulla base di uno studio a braccio singolo dove ha mostrato il 53,6% di risposta completa nella MT e il miglioramento di parametri renali ed ematologici. Ulteriori evidenze hanno mostrato una sostanziale equivalenza di efficacia e sicurezza rispetto a eculizumab. A causa del suo meccanismo d’azione, ravulizumab aumenta la suscettibilità alle infezioni, in particolare a N. meningitidis e ad altri batteri della specie Neisseria e batteri capsulati. Prima di iniziare la terapia con ravulizumab i pazienti devono quindi essere vaccinati contro l’infezione meningococcica, oltre a seguire una profilassi antibiotica qualora non sia possibile attendere due settimane prima di iniziare il trattamento, ed essere istruiti a riconoscere i sintomi rivolgendosi tempestivamente al medico (5-6-8).

Prescrivibilità, aspetti economici e implicazioni per il paziente

Ravulizumab ha ottenuto l’AIC nel 2021 ed è classificato come H-OSP (esclusivo uso ospedaliero). Per l’indicazione SEUa ha ottenuto la rimborsabilità ad aprile 2023 ed è prescrivibile dai centri autorizzati tramite registro di monitoraggio. Il farmaco è disponibile in fiale da 1100 mg/11ml o 300 mg/3 ml; il prezzo ex-factory negoziato è rispettivamente di € 16.606,00 e € 4.528,91 oltre a sconto confidenziale alle strutture SSN. A parità di efficacia e sicurezza, un’analisi farmaco-economica ha mostrato un risparmio di circa il 30% nella SEUa rispetto ad eculizumab originator. Eculizumab biosimilare non è ancora rimborsato per l’indicazione SEUa, i dati di confronto economico potrebbero quindi variare dopo la scadenza brevettuale sull’indicazione (8-9).

Un’analisi sulla qualità della vita ha mostrato come i pazienti affetti da SEUa mostrino preferenza per ravulizumab rispetto a eculizumab, principalmente in virtù della frequenza di somministrazioni (9-10).

In conclusione, il trattamento con ravulizumab potrebbe rappresentare un’ottimizzazione della terapia rispetto alle possibilità precedenti per pazienti affetti da SEUa e da altre gravi patologie rare.

Bibliografia

1. Kumar V, Abbas AK, Aster, JC. Robbins e Cotran. Le basi patologiche delle malattie 2022
2. Laurence J, Haller H, Mannucci PM, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): essential aspects of an accurate diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol. 2016;14 Suppl 11(11): 2-15.
3. Soliris. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
4. Azoulay E, Knoebl P, Garnacho-Montero J, et al. Expert Statements on the Standard of Care in Critically Ill Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Chest. 2017;152(2): 424-434.
5. Ultomiris. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
6. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. The long-acting C5 inhibitor, Ravulizumab, is effective and safe in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement inhibitor treatment. Kidney Int. 2020;97(6):1287-1296.
7. Dixon BP,  Sabus A. Ravulizumab 100 mg/mL formulation reduces infusion time and frequency, improving the patient and caregiver experience in the treatment of atypical haemolytic uraemic syndrome. J Clin Pharm  Ther. 2022;47(7): 1081-1087.
8. Shahid K, Qayyum S. Eculizumab Versus Ravulizumab for the Treatment of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Systematic Review. Cureus. 2023;15(9):e46185.
9. Williams K, Aggio D, Chen P, et al. Utility Values Associated with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome-Related Attributes: A Discrete Choice Experiment in Five Countries. Pharmacoeconomics. 2021;39(8):901-912.
10. Legendre C, Rebecca-Sberro-Soussan, Zuber J. Ravulizumab for the Treatment of aHUS in Adults: Improving Quality of Life. Kidney Int Rep. 2021;6(6):1489-1491.