Sindrome di Morquio (MPS IV): l’importanza di una diagnosi...

Giunge in ambulatorio A.A. all’età di 9 mesi, secondogenito di genitori consanguinei (cugini), per la comparsa di anomalie costali. All’esame obiettivo parametri auxologici nella norma, sviluppo psicomotorio adeguato all’età.

All’esame dismorfologico non presenta segni malformativi ad eccezione di una peculiare deformazione toracica con petto carenato e coste orizzontalizzate, gibbo dorso-lombare ed evidente slargamento della porzione distale del radio con lieve deviazione ulnare dei polsi (Fig. 1a). Nel sospetto di una displasia scheletrica effettua RX mano che evidenzia anomalie a carico delle epifisi radio-ulna e metacarpi (Fig.1 b) e RX colonna che evidenzia dismorfismi a carico dei corpi vertebrali (Fig. 1 c).

I quadri clinico e radiografico orientano verso la diagnosi di Mucopolisaccaridosi (MPS), e pertanto viene avviato l’iter diagnostico che conferma un aumento patologico dei glicosaminoglicani (GAGs) urinari totali, con uno specifico incremento del cheratan solfato, marcatore della MPS IV. Il dosaggio della attività enzimatica rileva deficit dell’attività di N-acetilgalattosamina-6-solfatasi (attività nulla sui leucociti) confermata dall’analisi molecolare del gene GALNS (c.29G>A in omozigosi). Viene posta diagnosi di sindrome di Morquio tipo A (MPS IV-A) ed avviata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT). Attualmente il piccolo ha 36 mesi e non mostra segni di progressione della malattia.

Mucopolisaccaridosi IV (MPS IV sindrome di Morquio)

Le Mucopolisaccaridosi sono un gruppo eterogeneo di malattie genetiche rare causate dal deficit di enzimi lisosomiali deputati alla degradazione dei glucosamminoglicani (GAGs) quali dermatan solfato (DS), eparan solfato (HS), condroitin solfato (CS) e cheratan solfato (KS). I GAGs sono macromolecole composte da uno scheletro proteico a cui si associano catene di polisaccaridi e rappresentano la principale componente del tessuto connettivo, della matrice extracellulare e della cartilagine. Ad oggi sono noti 11 difetti enzimatici responsabili di 13 forme cliniche (Tab. 1) e, sebbene riconoscano caratteristiche comuni, ogni forma presenta aspetti fenotipici e radiologici peculiari. Sono tutte malattie progressive e multisistemiche con un continuum di fenotipi che vanno dalle forme “mild” a forme severe.

La sindrome di Morquio (MPS IV), malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva, è causata dal deficit dell’attività di uno dei due enzimi deputati alla degradazione del cheratan solfato. Pertanto se ne distinguono due forme, la forma A legata al difetto di N-acetilgalattosamina-6-solfatasi e la forma B legata al difetto della beta-galattosidasi, che riconoscono quadri clinici molto simili.

La MPS IV-A è la forma più frequente, con uno spettro fenotipico che varia da un esordio precoce, grave e rapidamente progressivo ad una forma ad esordio tardivo lentamente progressiva. I pazienti appaiono normali alla nascita e le caratteristiche fenotipiche, nella forma classica, si rendono evidenti nei primi 3 anni di vita tendendo a peggiorare con il passare del tempo (Fig. 2).

La malattia presenta un coinvolgimento del sistema muscolo-scheletrico predominante, si associa ad opacità corneale e non compromette lo sviluppo intellettivo, pertanto può essere erroneamente diagnosticata come esclusiva malattia scheletrica nella pratica clinica.

Le prime manifestazioni cliniche sono caratterizzate da una displasia spondilo-epifiso-metafisaria con comparsa di cifoscoliosi, deviazione ulnare dei polsi e petto carenato; con il progredire del coinvolgimento osseo ed articolare si rende evidente un progressivo arresto della crescita che comporta una importante bassa statura disarmonica (tronco corto e arti normali), coxa valga, deviazione e difficoltà nella deambulazione associate ad importante lassità articolare che spesso determina lussazioni e sublussazioni.

Classicamente non è interessato il SNC ed i bambini presentano una capacità intellettiva nella norma. Il coinvolgimento sistemico progressivo determina l’insorgenza di disturbi respiratori con apnee ostruttive notturne, epatomegalia, valvulopatia, instabilità atlanto-assiale e compressione midollare con disturbi neurologici che, assieme all’insufficienza respiratoria, rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità. La MPS IV-B presenta un quadro clinico sovrapponibile con minore e più tardivo coinvolgimento articolare.

Nei pazienti con displasia scheletrica la sindrome di Morquio deve essere considerata nella diagnostica differenziale; purtroppo ancora oggi la diagnosi viene posta molti anni dopo la comparsa dei primi segni clinici. Segni radiologici caratteristici sono scoliosi, petto carenato, deviazione ulnare dell’epifisi del radio, metacarpi corti con estremità a punta, ipoplasia dell’odontoide, cifosi con gibbo (cifosi strutturale), coxa valga e appiattimento dell’epifisi femorale.

Diagnosi e trattamento

La diagnosi si basa sul dosaggio quantitativo dei GAGs urinari che risultano elevati, sul dosaggio qualitativo che evidenzia l’alta escrezione del cheratan solfato, e viene confermata dal dosaggio dell’attività enzimatica su leucociti o su fibroblasti e dall’analisi molecolare dello specifico gene coinvolto.

Il riconoscimento precoce e una corretta diagnosi sono indispensabili per il trattamento immediato e la prevenzione delle complicanze. Dal 2014 è disponibile una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) basata sulla somministrazione e.v. settimanale dell’enzima carente (elosulfatase alfa) che, sebbene a lungo termine non dia buoni risultati sulle caratteristiche scheletriche (l’enzima ricombinante non penetra nel tessuto osseo, pertanto non migliora gli esiti scheletrici) ha mostrato una buona efficacia sul miglioramento della resistenza fisica, della funzione respiratoria e cardiaca, del dolore, della qualità della vita e nella riduzione dei livelli di cheratan solfato urinario.

Conclusioni

L’outcome dei pazienti è in stretta relazione con l’avvio precoce della terapia e pertanto, nel sospetto di una MPS, riveste un ruolo di fondamentale importanza inviare il paziente il prima possibile a un centro specialistico con esperienza nella gestione della patologia.

Bibliografia

1. Peracha H, Sawamoto K, Averill L, et al. Diagnosis and prognosis of Mucopolysaccharidosis IVA. Mol. Genet. Metab. 2018;125:18–37.
2. Sawamoto K, Álvarez González JV, Piechnik M, et al.Mucopolysaccharidosis IVA: Diagnosis, Treatment, and Management. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1517.
3. Khan SA, Mason RW, Giugliani R, et al.Glycosaminoglycans analysis in blood and urine of patients with mucopolysaccharidosis. Mol Genet Metab. 2018;125(1-2):44-52.
4. Biswas SN, Patra S, Chakraborty PP, Barman H Mucopolysaccharidosis type IVA (Morquio A): a close differential diagnosis of spondylo-epiphyseal dysplasia. BMJ Case Rep.2017; 2017:bcr2017221156.
5. Stevens B, Kenny T, Thomas S, et al. Elosulfase alfa in the treatment of mucopolysaccharidosis type IVA: insights from the first managed access agreement. Orphanet J Rare Dis.2021;16(1):394.