Sindrome di Mowat-Wilson | La sindrome di Mowat-Wilson è una rara...

Elia, secondogenito di genitori sani non consanguinei, nasce da parto eutocico a termine con buon adattamento alla vita extrauterina e parametri auxologici ai limiti inferiori di norma; viene segnalato un criptorchidismo corretto chirurgicamente. L’accrescimento staturo-ponderale procede costante al 3° percentile, a partire dai 4-5 mesi viene rilevata una microcefalia.

A 6 mesi esordisce un’epilessia a crisi focali e generalizzate con RMN negativa per cui attualmente assume valproato con parziale beneficio. Elia ha un ritardo psicomotorio moderato con grave compromissione del linguaggio per cui è inserito in un efficace percorso di comunicazione aumentativa alternativa (CAA). Conosciamo Elia in corso di ricovero per peggioramento delle crisi.

Ci colpiscono una facies peculiare ed una stipsi ostinata riferita dalla madre, non responsiva all’uso di macrogol. Il quadro sembra dunque ben delineato…

La sindrome di Mowat-Wilson

La sindrome di Mowat-Wilson (MWS) è una condizione genetica rara causata da mutazioni o delezioni monoalleliche del gene ZEB2, localizzato sul cromosoma 2 (posizione 2q22.3). È caratteristica l’associazione di tratti peculiari del volto, disabilità intellettiva, epilessia e anomalie congenite multiple, in particolare la malattia di Hirschsprung (MH). La prevalenza è stimata tra 1:50.000 e 1:70.000, ma è probabile che sia sottodiagnosticata in assenza di MH.

Criteri diagnostici

Ad oggi non sono disponibili criteri per la diagnosi clinica della MWS. Suggestiva è la gestalt: sopracciglia allargate nella porzione mediale, ipertelorismo con occhi infossati, lobi delle orecchie ampi, prominenti e rivolti all’insù con una depressione centrale, punta nasale prominente, bocca aperta con labbro superiore a forma di M e labbro inferiore estroverso, mento appuntito (Fig. 1). I tratti tendono a diventare maggiormente evidenti con l'età; durante l’infanzia il viso ha una forma squadrata, mentre tende a essere allungato durante l’adolescenza.

Auxologia

Alla nascita i bambini con MWS hanno parametri auxologici tipicamente nella norma. Con il passare del tempo viene descritta la presenza di peso inferiore al 50° percentile, bassa statura e microcefalia acquisita. Sono disponibili curve di crescita specifiche per la MWS.

Malformazioni e complicanze

Tra le malformazioni congenite, la più caratteristica e orientativa per MWS è la MH, responsabile di un quadro di stipsi che spesso persiste anche dopo correzione chirurgica. La prevalenza di MH tra i pazienti con MWS è del 54-73% e nel 20-30% è presente agangliosi estesa fino al colon destro. Si segnalano casi di stipsi ostinata in assenza di MH.

Nei pazienti con MWS possono essere variabilmente presenti: cardiopatie congenite (nel 50% dei casi), malformazioni cerebrali (tipica l’agenesia del corpo calloso nel 46% dei casi), anomalie genito-ureterali (nel 56-37% dei casi) e problematiche muscolo-scheletriche. Molto più rare sono le anomalie oculari, orofaringee e gastrointestinali. È riportata una prevalenza di asplenia congenita maggiore rispetto alla popolazione generale, che comporta un aumentato rischio di infezioni.

La complicanza più importante nei bambini con MWS è l’epilessia. Di solito esordisce verso i 14 mesi con convulsioni febbrili e successivamente è delineato un fenotipo elettroclinico specifico, con crisi focali che evolvono in generalizzate e assenze atipiche. L’epilessia può essere difficile da controllare durante i primi anni di vita anche in politerapia farmacologica, ma in genere l’evoluzione è favorevole nell’età adulta.

Sviluppo psicomotorio

Sono generalmente descritti ritardo nell’acquisizione delle tappe di sviluppo e disabilità cognitiva di gravità variabile, da moderata a grave; prioritario è l’avvio precoce di riabilitazione fisioterapica, psicomotoria e logopedica. Il linguaggio è frequentemente assente, oppure può comparire verso i 5-6 anni ma limitato a poche parole; d’altro canto, si osservano buona comprensione e intento comunicativo, per cui molti bambini con MWS utilizzano con successo metodi di CAA. La maggior parte dei pazienti ha un atteggiamento felice ed una personalità socievole.

Prognosi

In letteratura i dati relativi alla sopravvivenza dei pazienti con MWS sono scarsi: mortalità e morbilità dipendono dalla presenza e gravità delle problematiche correlate alla sindrome, quali epilessia non controllata, cardiopatie severe, occlusione intestinale, gravi infezioni secondarie ad asplenia.

Non esiste un trattamento specifico per la MWS, tuttavia, data la complessità clinica, occorre un approccio multidisciplinare.

Counselling genetico

La diagnosi molecolare può derivare dall’analisi mediante sequenziamento o MLPA (Multiplex ligation - dependent probe amplification) del gene ZEB2 che rilevino rispettivamente la presenza in eterozigosi di mutazioni o delezioni all’interno dello stesso gene, responsabili dell’84% dei casi. Nel 15% dei casi sono presenti ampie delezioni coinvolgenti la regione critica 2q21q23 identificabili tramite array-CGH e nell'1% dei casi arrangiamenti cromosomici complessi valutabili con cariotipo standard.

La delezione e le mutazioni troncanti suggeriscono l’aploinsufficienza come meccanismo patogenetico. Sporadicamente il gene ZEB2 è interessato da mutazioni missenso, senza una riduzione quantitativa della proteina e con quadro clinico più sfumato (disabilità cognitiva lieve, assenza di epilessia). In ogni caso, i dati sono insufficienti per definire una correlazione genotipo-fenotipo.

L’alterazione genetica avviene generalmente in modo sporadico nell’individuo affetto. Il rischio di ricorrenza della MWS in gravidanze successive per una coppia di genitori sani è basso e stimato del 2%.

Sostegno

In Italia è attiva l’Associazione Italiana Mowat Wilson (AIMW), costituita da famiglie di bambini affetti: www.mowatwilson.it

Bibliografia

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