Tofersen: la prima terapia efficace per la SLA | Nuovi scenari si...

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), malattia neurodegenerativa originariamente considerata di pertinenza neuromuscolare, è divenuta oggi riferimento della neurodegenerazione per la comprovata compromissione anche cognitiva e/o comportamentale e la presenza di segni e sintomi extrapiramidali indicativi di un coinvolgimento dei nuclei della base. Infatti, la primitiva degenerazione del I° e del II° motoneurone con la sintomatogia legata alla ipotrofia ed ipostenia muscolare accompagnata da segni piramidali si è arricchita di espressioni cliniche indicative dell’ interessamento di più estese strutture anatomiche.

Le molteplici manifestazioni cliniche della malattia hanno richiesto un aggiornamento continuo delle linee guida sia per la definizione degli aspetti cognitivo/comportamentali (1) che più rigorosamente assistenziali (2).

La ricerca scientifica relativa alla interpretazione patogenetica della malattia ha conosciuto nelle ultime decadi sforzi vigorosi che hanno permesso di raccogliere molti tasselli di un puzzle di inattesa complessità.

Per converso, la neuropatologia della SLA si è semplificata, risultando caratterizzata dagli aggregati patologici nelle cellule motoneuronali di tre proteine: TDP-43, SOD1 e FUS.

La genetica

Una delle pagine sicuramente più rilevanti della ricerca è quella relativa alla genetica: oltre 30 geni sono stati infatti identificati e riconosciuti svolgere un ruolo patogenetico più o meno causale nella consapevolezza che il 15% dei pazienti affetti da SLA presenta una storia familiare di SLA o demenza frontotemporale (FTD).

Questa informazione fornisce il giustificativo che la terapia genica ha un potenziale ruolo nel trattamento della SLA (Tab. 1 e Tab. 2).

Il primo gene identificato nel 1993 quale patogenetico della malattia è stato SOD1, gene codificante per la proteina superossidodismutasi 1 (3), che riguarda un numero pur limitato di pazienti che oggi sono divenuti però trattabili. Alla primitiva scoperta del gene è seguito solo un anno dopo lo sviluppo di un modello di topo transgenico (G93A) che ha riprodotto la malattia (4) e fornito informazioni utilissime per definire il processo di degenerazione motoneuronale dipendente dal disfunzionamento della proteina, indicando la sequenza di eventi patogenetici e le prime alterazioni patologiche con formazione di vacuoli e disfunzioni mitocondriali (5).

La ricerca preclinica relativa al gene SOD1

Il topo transgenico G93A ha fornito negli anni un modello di studio pressoché unico e di riferimento per verificare l’efficacia di molecole di potenziale efficacia terapeutica prima di avviare gli studi nell’uomo: vale la pena infatti ricordare che riluzolo è stato dimostrato essere efficace nel topo transgenico incrementando significativamente la sopravvivenza dell’animale (6).

Gli anni successivi sono stati però molto insoddisfacenti perché molecole dimostratesi efficaci nell’animale sperimentale non hanno convalidato l’efficacia nel paziente trattato. Lo sconforto della comunità scientifica si è concretizzato nella definizione di linee guida per dimostrare la possibile efficacia pre-clinica di una molecola prima di procedere nell’uomo: l’impasse si è sciolta quando si è giunti alla logica conclusione che il topo transgenico SOD1 può dare il massimo delle informazioni per il paziente mutato SOD1.

La pertinace convinzione di un ricercatore americano, Richard A. Smith, ha condotto al disegno di un antisenso capace di silenziare il gene SOD1 e ridurre l’espressione della proteina SOD1 mutata con la preliminare dimostrazione di efficacia sia nel modello transgenico di topo che nel primate non umano, dopo introduzione intraventricolare dell’antisenso (ASO9) (7). Il lavoro ha fornito infatti la prova inequivocabile che ha poi avviato la sperimentazione nell’uomo.

I trial clinici con tofersen nell’uomo e l’approvazione istituzionale

I dati preclinici così ottenuti hanno fornito il presupposto per il trattamento nell’uomo con l’oligonucleotide antisenso (ASO) ISIS 333611 (8) con somministrazione intratecale: i promettenti risultati hanno posto le basi per lo studio di fase 1-2 con l’ASO tofersen (BIIB067) vs placebo con dimostrazione della riduzione significativa dei livelli di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale dei pazienti trattati ed un trend positivo nel rallentare il declino funzionale (misurato con la scala ALSFRS-R), la perdita di forza e la riduzione della capacità respiratoria nel braccio trattato del trial con dose di 100 mg di tofersen (9). Il trattamento aveva anche indotto nel liquor la riduzione del biomarcatore oggi considerato indice della degenerazione motoneuronale, il neurofilamento. Nell’ottobre 2021 sono stati presentati i risultati della fase 3 del trial multicentrico VALOR (233AS101, NCT02623699): l’endpoint primario non è stato raggiunto, ma alcuni endpoint secondari sono stati indicativi di efficacia in particolare nella coorte di pazienti fast progressor, autorizzando pertanto l’accesso ad uso nominale al trattamento nell’attesa delle conclusioni di ulteriori analisi. L’analisi successiva dello stesso studio nella fase in aperto (OLE) ha ulteriormente valorizzato l’efficacia clinica del trattamento sulla progressione di malattia e su specifiche funzioni come quella respiratoria e la forza muscolare testata in specifici segmenti corporei ma, soprattutto, dimostrando la riduzione dei livelli plasmatici di neurofilamento a catena leggera (NfL), accanto alla già comprovata riduzione della proteina SOD1 (10). Gli effetti collaterali registrati sono stati giudicati nel complesso non significativi e, tra questi, il più rilevante rimane il possibile risentimento radicolare, per altro reversibile dopo iniezione intratecale.

I risultati dello studio sono stati comprovanti per l’indicazione alla approvazione formulata in primis dalla FDA statunitense (25 aprile 2023) e successivamente dalla European Medicines Agency (EMA). Centinaia di pazienti affetti da diverse mutazioni nel gene SOD1, in diversi momenti di malattia sono stati quindi trattati nel mondo.

Un nuovo scenario terapeutico

La possibilità di trattare i pazienti mutati SOD1 in Italia ha aperto un nuovo scenario terapeutico, assistenziale ma anche diagnostico: il paziente cui viene diagnosticata la SLA deve essere accuratamente interrogato per una possibile familiarità della malattia.

Anche nella ipotesi di una malattia sporadica, l’indagine genetica per i geni più espressi nella popolazione italiana (SOD1, TARDBP, C0orf72 e FUS) dovrebbe essere velocemente conclusa per ottenere una rapida identificazione dei pazienti portatori di mutazione SOD1 a cui va velocemente offerta l’opzione terapeutica con ASO.

La nuova popolazione di pazienti SLA ora trattati deve essere accuratamente monitorata nella evoluzione clinica anche perché appare abbastanza comprovato che esiste un periodo generalmente di qualche mese prima che l’efficacia del trattamento con tofersen diventi incisiva.

È di interesse definire la risposta alla terapia ASO delle diverse mutazioni del gene SOD1 e di altrettanto rilievo diventa il momento in cui la terapia viene iniziata, nel periodo pre- o post- manifestazione dei primi sintomi. Come indicato nella Tab. 1, i geni causali di SLA sono molteplici e abbiamo registrato con molta amarezza il fallimento del trattamento con l’ASO per il gene C9orf72 (BIIB078) conclusasi con l’arresto del trial stesso di fase 1 il 28 marzo 2023. I pazienti progredivano anche meno favorevolmente con il trattamento anche se la riduzione del dipeptide liquorale, biomarcatore specifico della patologia di questo tipo di SLA, è stata raggiunta.

Rilevante appare, invece, l’efficacia dell’antisenso ION363 nel trial clinico in corso per i pazienti con mutazione FUS che ha dato risultati clinici nettamente positivi in alcuni pazienti trattati e con risoluzione anche degli aggregati proteici in un paziente giunto allo studio autoptico dopo trattamento.

Conclusioni

La SLA, dopo poco più di 30 anni dalla identificazione del primo gene causale (SOD1), è divenuta una malattia curabile mediante terapia genica con ASO ad iniezione intratecale. Le ripercussioni assistenziali impongono una maggiore completezza diagnostica arricchita da una veloce valutazione genetica.

Nuovi scenari si aprono per una patologia a lungo considerata incurabile con ripercussione su tutte le malattie neurodegenerative, considerata l’acquisita centralità della SLA per la multi espressione clinica della malattia.

• Leggi anche: Tofersen: un nuovo spiraglio nella lotta contro la SLA

Bibliografia

1. Strong MJ, Abrahams S, Goldstein LH, et al. Amyotrophic lateral sclerosis - frontotemporal spectrum disorder (ALS-FTSD): Revised diagnostic criteria. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017;18(3-4):153-174.
2. Van Damme P, Al-Chalabi A, Andersen PM, et al. European Academy of Neurology guideline on the management of amyotrophic lateral sclerosis in collaboration with ERN Euro-NMD. Eur J Neurol. 2024;31(6):e16264.
3. Rosen DR, Siddique T, Patterson D, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature. 1993;362(6415):59-62.
4. Gurney ME, Pu H, Chiu AY, et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation. Science. 1994; 264(5166):1772-5.
5. Bendotti C, Calvaresi N, Chiveri L, et al. Early vacuolization and mitochondrial damage in motor neurons of FALS mice are not associated with apoptosis or with changes in cytochrome oxidase histochemical reactivity. J Neurol Sci. 2001;191(1-2):25-33.
6. Gurney ME, Cutting FB, Zhai P, et al. Benefit of vitamin E, riluzole, and gabapentin in a transgenic model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 1996;39(2):147-57.
7. Smith RA, Miller TM, Yamanaka K, et al. Antisense oligonucleotide therapy for neurodegenerative disease. J Clin Invest. 2006;116(8):2290-6.
8. Miller TM, Pestronk A, David W, et al. An antisense oligonucleotide against SOD1 delivered intrathecally for patients with SOD1 familial amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1, randomised, first-in-man study. Lancet Neurol. 2013;12(5):435-42.
9. Miller T, Cudkowicz M, Shaw PJ, et al. Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 2020;383(2):109-119.
10. Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A., et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022;387(12):1099-1110.