Un insolito caso di diarrea cela un tumore neuroendocrino atipico...

Un uomo di 71 anni di razza caucasica si è presentato in pronto soccorso ed è stato ricoverato presso il reparto di Medicina Interna per la persistenza di diarrea acquosa cronica intermittente, iniziata un anno prima. La diarrea è stata accompagnata da una significativa perdita di peso (circa 16 kg in un anno), non legata alle abitudini alimentari. Gli episodi diarroici duravano circa 2-3 settimane, con fino a 8 scariche al giorno, per poi cessare spontaneamente.

In anamnesi il paziente riportava artrite reumatoide in trattamento steroideo ed ipertensione arteriosa trattata con beta-bloccante, ace-inibitore e idroclorotiazide. All’atto del ricovero sono stati rilevati segni da grattamento agli arti inferiori, dovuti a prurito sporadico, ed un flushing al volto. Gli esami del sangue hanno mostrato un leggero aumento della PCR (13,9 mg/L) e una lieve ipereosinofilia (E 12,3%). Sono stati dosati i marcatori tumorali (CA 19-9, CEA, CA 125, NSE) e l’assetto ormonale tiroideo, risultati nei limiti di norma.

Una TC dell'addome senza e con mezzo di contrasto (mdc) ha rivelato un ispessimento diffuso del sigma, microcalcificazioni della coda del pancreas (Fig. 1).

Nel corso della degenza sono state escluse le cause infettive tramite esami sierologici e colturali su feci, la celiachia e la presenza di insufficienza pancreatica mediante il dosaggio delle elastasi, chimotripsina ed esame chimico delle feci. Nel sospetto di una possibile malattia infiammatoria intestinale (IBD), è stata eseguita una colonscopia con biopsia che ha documentato a livello del sigma un infiltrato eosinofilo nella lamina propria, come da quadro di colite inattiva non specifica. Una successiva entero-TC ha escluso segni di IBD nell’intestino tenue.

Escluse le cause più comuni di diarrea cronica, è stata ipotizzata la presenza di un tumore neuroendocrino (NET) occulto. Sono stati quindi dosati i valori della Cromogranina A (CgA), risultati significativamente aumentati (913 mcg/L, valori normali <101,9 mcg/L) ed è stata eseguita la raccolta nelle 24 ore, successive a una dieta priva di amine, per il dosaggio dell'acido 5-idrossiindoleacetico (5-HIIA), metanefrine, normetanefrine, catecolamine, acido omovanillico e vanilmandelico. Tali biomarcatori sono tuttavia risultati nella norma, rendendo meno probabile l’ipotesi di un NET secernente. Al fine di escludere definitivamente tale ipotesi, date invece le caratteristiche della diarrea fortemente suggestive di NET, è stata eseguita una 68 Gallio-DOTATOC PET/CT. Questo esame ha evidenziato un nodulo di 9 mm nel tessuto adiposo peripancreatico, con un'elevata espressione dei recettori della somatostatina SSTR2/5 (Fig. 2).

In accordo con le recenti linee guida, questo risultato ci ha permesso di fare diagnosi di sindrome da carcinoide atipica da NET (1).

Una volta definita la diagnosi, il paziente ha iniziato un trattamento con l'analogo della somatostatina a lunga durata d'azione - lanreotide - che ha portato a una riduzione della frequenza degli episodi di diarrea. Sono state successivamente eseguite due ecografie transesofagee (CEUS) ed RMN dell’addome superiore, che non hanno confermato la presenza di tale lesione. Ad un anno di follow-up, una nuova TC dell’addome con mdc ha questa volta evidenziato la presenza di un nodulo centimetrico pancreatico, che ha motivato l’intervento di resezione-laser focale pancreatica. L’esame istologico della lesione ha confermato la presenza di un NET ben differenziato-G1.

I tumori neuroendocrini

I NET sono un gruppo eterogeneo di tumori rari, che rappresentano meno del 2% di tutti i tumori maligni (1). Le cellule neuroendocrine sono distribuite in più organi, per cui possono essere coinvolti il sistema nervoso centrale, il tratto respiratorio e gastrointestinale, la tiroide e l'apparato urogenitale.

I NET possono essere asintomatici o manifestarsi con la secrezione di un ormone peptidico o di un'ammina biogena ed essere classificati come NET funzionali (2). A causa della loro presentazione clinica eterogenea, i NET sono spesso diagnosticati tardivamente, già in fase di neoplasie metastatizzanti (3).

Diagnosi

Le indagini che consentono di porre diagnosi di NET includono la diagnostica per immagini e i marcatori biochimici tumorali: CgA e 5-HIAA (4). Secondo le attuali linee guida (1), la presenza di sintomi clinici, elevati livelli sierici di CgA e 5-HIAA urinari definiscono la sindrome da carcinoide tipica, mentre la presenza di sintomi, elevati livelli sierici di CgA ma normali livelli urinari di 5-HIAA definiscono la sindrome da carcinoide atipica.

Il dosaggio della CgA è considerato un marcatore debole di NET: può essere elevato in diverse condizioni, come le malattie infiammatorie o secondariamente all’uso dagli inibitori di pompa protonici. La CgA è solitamente correlata al burden tumorale e il suo valore superiore a 200 pg/L è spesso associato a prognosi infausta (5).

Al contrario, il 5-HIAA urinario è un marcatore altamente specifico, anche se con una sensibilità inferiore rispetto alla CgA. Studi recenti dimostrano che il 5-HIAA urinario diventa elevato solo negli stadi tardivi della malattia, quando le metastasi sono già insorte (6). Poiché nel nostro caso poteva trattarsi di uno stadio precoce di NET, la negatività del 5-HIAA non ci ha impedito di procedere nell'indagine.

Di fronte a un sospetto di diarrea causata da NET, le indagini biochimiche e quelle strumentali di secondo livello (colonscopia, TC addominale o RMI con mdc) permettono solitamente di giungere alla diagnosi (7).

L'esame gold standard di imaging è rappresentato dalla 68 Gallio-DOTATOC PET/CT, utilizzata per confermare la presenza del tumore o per localizzare il tumore primitivo in presenza di metastasi, valutando il grado di captazione dei recettori della somatostatina (8).

Nel nostro caso, la diagnosi è stata resa possibile grazie alla PET con il Gallio, eseguita solo sulla base del sospetto clinico, nonostante l'assenza di indagini di primo e secondo livello suggestive di NET. La diagnosi precoce ha permesso il trattamento chirurgico tempestivo e mininvasivo, ottenendo un miglioramento della qualità di vita del paziente. La ricerca di casi simili nella letteratura pubblicata suggerisce che questa è una presentazione insolita di un NET.

Conclusioni

La diagnosi precoce dei NET rappresenta una sfida per il clinico. In presenza di una diarrea cronica acquosa e ricorrente, flushing, eosinofilia, la eventuale presenza di un NET va valutata tra le diagnosi differenziali.

Laddove le indagini di primo e secondo livello non permettano di evidenziare un NET ma il sospetto clinico rimanga forte, la 68 Gallio-DOTATOC PET/CT diventa un esame decisivo. Una diagnosi precoce, seguita da una terapia tempestiva, è essenziale per modificare la storia naturale della malattia.

Bibliografia

1. AIOM for Neuroendocrine Tumors Guide Line (2020). https://www.aiom.it/neoplasie-neuroendocrine-3/.
2. Albishi AM, Mostafa AMM, Ali HM, et al. Incidence of Gastrointestinal Neuroendocrine Tumor: Case Series, Armed Forces Hospital Southern Region, Hospital-Based Tumor Board Registry. Case Rep Oncol Med. 2020;2020:8819392.
3. Naraev BG, Halland M, Halperin DM, et al. Management of Diarrhea in Patients With Carcinoid Syndrome. Pancreas. 2019;48(8):961-972.
4. Kapoor R, Bhattacharyya T, Gupta R, et al. A systematic review of management of neuroendocrine tumors: An experience from a tertiary care centre from India. Clin Cancer Investig J 2014;3:36372.
5. Dam G, Grønbæk H, Sorbye H, et al. Prospective Study of Chromogranin A as a Predictor of Progression in Patients with Pancreatic, Small-Intestinal, and Unknown Primary Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2020;110(3-4):217-224.
6. Wedin M, Mehta S, Angerås-Kraftling J, et al. The Role of Serum 5-HIAA as a Predictor of Progression and an Alternative to 24-h Urine 5-HIAA in Well-Differentiated Neuroendocrine Neoplasms. Biology (Basel). 2021;10(2):76.
7. Thompson AA, Suhail FK, Mirchia K, Rawlins SR. A Case of Profound Secretory Diarrhea Revealing 2 Primary Neuroendocrine Tumors. ACG Case Rep J. 2021;8(7):e00625.
8. Menda Y, O'Dorisio TM, Howe JR, et al. Localization of Unknown Primary Site with 68Ga-DOTATOC PET/CT in Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumor. J Nucl Med. 2017;58(7):1054-1057.