Verso una terapia personalizzata per la miastenia gravis | Le...

Novel pathophysiological insights in autoimmune myasthenia gravis.
Masi G, O'Connor KC. Curr Opin Neurol. 2022 Oct 1;35(5):586-596.

Riassunto
Gli studi fisiopatologici, patologico clinici e i trial clinici effettuati negli ultimi due anni hanno evidenziato come la miastenia gravis, un archetipo delle patologie mediate da anticorpi, rappresenti in realtà un’entità nosologica eterogenea e caratterizzata da diversi modelli patogenetici con differenti possibilità terapeutiche. In particolare i bersagli molecolari delle IgG sono almeno 3: i recettori dell’acetilcolina (AChR), la tirosina kinasi muscolo-specifica (MuSK) e la proteina 4 relata al recettore delle lipoproteine (LRP4). Esistono poi delle forme di miastenia cosiddette sieronegative in quanto non è possibile identificare degli anticorpi con le attuali metodiche di laboratorio. La miastenia gravis può anche essere suddivisa in base all’età di esordio: giovanile, ad esordio precoce (sotto i 50 anni), a esordio tardivo o a esordio ultra-tardivo (sopra i 65 anni). Le forme precoci colpiscono principalmente le donne mentre quelle tardive soprattutto gli uomini. La suscettibilità genetica delle forme ad esordio precoce e tardivo è associata a differenti antigeni di istocompatibilità, a geni che regolano i Toll-like receptors e ad alcuni geni connessi con l’attivazione dei linfociti T. Esistono poi forme associate a timomi che colpiscono uomini e donne in egual misura.

La patogenesi delle forme di miastenia associate a diversi autoanticorpi è molto variegata. In particolare le forme con anticorpi anti-AChR sono causate da anticorpi di classe IgG1 e IgG3 che presentano la capacità di attivare il complemento provocando un danno del muscolo e l’internalizzazione del AChR.

Le forme associate ad anticorpi anti-MuSK sono invece associate ad anticorpi di classe Ig4 che agiscono impedendo fisicamente l’interazione fra le diverse proteine presenti a livello della giunzione neuromuscolare.

Sembra infine che in entrambe le forme gli anticorpi patogenetici presentino un’alterata glicosilazione delle regioni variabili. L’articolo evidenzia come i diversi meccanismi patogenetici delle forme da anti-AChR ed anti-MuSK siano associati ad una differente risposta alle terapie: in particolare le forme da anti-AChR rispondono molto bene a trattamenti che riducono gli anticorpi circolanti (plasmaferesi, trattamenti che inibiscono il recettore neonatale della frazione costante) ed ai farmaci anticomplemento. Al contrario le forme da anti-MuSK rispondono bene ai trattamenti che eliminano i linfociti B circolanti (rituximab) che sono fra i principali produttori di IgG4.

Un cenno a parte viene fatto per le forme di miastenia secondarie a terapie oncologiche con i cosiddetti “checkpoint inhibitors” che attivano i linfociti T aumentandone l’attività antitumorale. Queste forme sono generalmente più gravi e colpiscono soprattutto maschi anziani.

Commento
La review di Masi e O’Connor evidenzia come le malattie autoimmuni anticorpo-mediate presentino aspetti differenti sotto il profilo della suscettibilità genetica, dei meccanismi patogenetici, dell’epidemiologia e della terapia. Un’approfondita conoscenza di queste caratteristiche è indispensabile per giungere ad una pronta diagnosi e per garantire una terapia mirata.

Complement and myasthenia gravis.
Nicholas S.R. Sanderson. Mol Immunol. 2022 Nov;151:11-18.

Riassunto
La miastenia gravis è tra le malattie autoanticorpo-mediate meglio conosciute. Il recettore dell'acetilcolina (AChR) - espresso sul lato post-sinaptico delle giunzioni neuromuscolari - rappresenta il bersaglio antigenico degli anticorpi patogeni e l’inibizione della sua funzione fisiologica può spiegare i sintomi della malattia. Oltre al suo coinvolgimento nella miastenia gravis, AChR è anche il bersaglio di diverse tossine che causano paralisi muscolare.

I trattamenti dimostratisi efficaci in pazienti con miastenia gravis includono misure atte a rimuovere gli anticorpi patogeni dalla circolazione, farmaci che inibiscono la degradazione dell'acetilcolina aumentandone la concentrazione nella sinapsi e farmaci immunosoppressori.

Evidenze crescenti suggeriscono che il sistema del complemento, componente fondamentale dell'immunità innata, possa giocare un ruolo nella patogenesi della malattia ed il presente lavoro esamina in dettaglio le nuove conoscenze e le possibili implicazioni cliniche che ne derivano. La presenza di depositi di componenti del complemento a livello delle giunzioni neuromuscolari era già stata documentata negli anni ’80. Studi sugli animali ed indagini istologiche avevano quindi permesso di dimostrare come il legame tra autoanticorpi IgG e recettore dell'acetilcolina comporti un’attivazione della via classica del complemento fino alla parte terminale della cascata, con liberazione di potenti mediatori infiammatori, formazione del cosiddetto membrane attack complex (MAC) e danno cellulare. I dati a favore del coinvolgimento del sistema del complemento nel manifestarsi della malattia hanno fornito un razionale per l’impiego in pazienti con miastenia gravis dell'anticorpo monoclonale anti-C5 eculizumab, che blocca la parte terminale della cascata del complemento.

I risultati dei trials clinici non sono stati tuttavia univoci come quelli ottenuti in malattie chiaramente classificabili come complemento-mediate e solo alcuni dei pazienti hanno risposto favorevolmente al trattamento. È proprio dall’analisi delle risposte eterogenee che sono derivati spunti importanti per meglio definire la complessità della patogenesi e la probabile esistenza di sottogruppi di pazienti con diverso coinvolgimento del sistema del complemento. Gli studi in corso hanno l’obiettivo di individuare i pazienti che possano trarre beneficio dall’utilizzo di farmaci inibitori con diversi target molecolari e di identificare marcatori predittivi per l’impostazione di terapie mirate.

Commento
La disponibilità di farmaci inibitori del complemento ha rivoluzionato il trattamento di malattie per le quali, sino a pochi anni fa, non esistevano terapie specifiche. L’avvento di eculizumab ha in particolare migliorato la sopravvivenza e la qualità della vita in pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna e sindrome emolitico-uremica. A seguito dell’entusiasmo derivato da tali successi, diverse industrie farmaceutiche hanno sviluppato una grande quantità di inibitori del complemento, che hanno come bersaglio molecolare proteine cruciali nella regolazione del sistema di attivazione a cascata. Le evidenze raccolte in parallelo hanno tuttavia dimostrato l’estrema complessità dei meccanismi responsabili del danno e la necessità di migliorare la caratterizzazione dei pazienti. Solo attraverso una approfondita conoscenza dei meccanismi genetici e biochimici coinvolti si potranno sviluppare protocolli di terapia personalizzati, ottimizzare il dosaggio e ridurre i costi – estremamente elevati – di tali trattamenti.