Volanesorsen: oligonucleotide antisenso per la sindrome da...

Inquadramento della patologia

La sindrome da chilomicronemia familiare (FCS) è una malattia genetica autosomica recessiva, ultra- rara e grave con alterazione del metabolismo lipidico, dovuta a mutazioni che inibiscono l’attività della lipoproteina lipasi (LPL) e caratterizzata da un livello estremamente elevato di trigliceridi (TG) sierici.

Si stima che la prevalenza globale della FCS si attesti intorno a 1-2 casi per milione di individui e che colpisca 3.000-5.000 pazienti in tutto il mondo.

L’aumento dei TG e della chilomicronemia può determinare conseguenze acute e complicazioni a lungo termine e può influire negativamente sulla vita quotidiana dei pazienti affetti da FCS.

La pancreatite acuta rappresenta il rischio più significativo con esiti che possono essere mortali e con altre complicanze significative.

La lipotossicità durante la pancreatite acuta è causata dalla degradazione dei TG in acidi grassi liberi tossici (FFA) da parte delle lipasi pancreatiche. La gravità della pancreatite dipende da due aspetti:

• la risposta infiammatoria causata dalla pancreatite stessa
• l’ipoperfusione dovuta all’elevata viscosità plasmatica nonché all’aggregazione eritrocitaria indotta dalle elevate concentrazioni plasmatiche di chilomicroni e VLDL.

Registrazione di volanesorsen

Il 28 febbraio 2019, il Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) ha espresso parere favorevole “condizionato” all’autorizzazione all’immissione in commercio per volanesorsen, medicinale orfano indicato in pazienti adulti affetti da FCS confermata geneticamente e ad alto rischio di pancreatite.

Volanesorsen attualmente non risulta essere registrato in Italia, pertanto una delle possibilità di accesso al trattamento è il ricorso al Fondo AIFA 5% (Legge 326/2003), non essendoci in corso programmi di uso compassionevole o uso nominale (NPP, Named Patient Program).

Meccanismo d’azione

Volanesorsen è un AntiSense Oligonucleotides (ASO) innovativo modificato e di seconda generazione che regola il metabolismo dei trigliceridi per via dipendente e indipendente.

La sua azione è quella di ridurre la sintesi epatica e i livelli circolanti di apo CIII. L’apo CIII è una proteina di sintesi epatica che svolge un ruolo centrale nel controllare i livelli circolanti di trigliceridi, chilomicroni e lipoproteine ricche di trigliceridi mediante diversi meccanismi.

In modelli animali dati preclinici indicano che volanesorsen riduce la sintesi di apo CIII, riducendo l’mRNA del 66-98%, e riducendo i livelli dei trigliceridi fino all’89%.

Nel controllo della patologia la riduzione dei livelli plasmatici di apo CIII si associa ad una riduzione del rischio cardiovascolare.

Posologia e somministrazione

La dose raccomandata di volanesorsen è di una somministrazione settimanale di 285 mg per via sottocutanea.

Dopo i primi tre mesi di terapia, la posologia di 285 mg viene somministrata ogni due settimane.

La durata del trattamento e la posologia sono correlati alla risposta clinica, ossia al livello dei trigliceridi sierici raggiunto.

Monitoraggio e farmacovigilanza

È essenziale garantire un monitoraggio clinico e di sicurezza relativamente alla somministrazione del farmaco in quanto i maggiori eventi avversi riportati riguardano: alterazione della conta piastrinica, reazione nel sito di iniezione e immunogenicità.

Il controllo dei livelli piastrinici deve essere effettuato prima e dopo il trattamento con volanesorsen. In merito alla immunogenicità i dati raccolti non indicano implicazioni sulla sicurezza e sulla risposta al trattamento.

Aspetti economici

Ad oggi il trattamento può essere richiesto mediante accesso al Fondo AIFA del 5%, fondo nazionale istituito per garantire l’accesso a farmaci orfani per il trattamento di malattie rare nonché per terapie che rappresentano una speranza di terapia. Si tratta di un farmaco di importazione il cui costo ad oggi per singola confezione, fiala siringa da 285 mg, è di 16.500 euro iva esclusa.

Conclusioni

Volanesorsen si colloca come farmaco orfano innovativo nella cura della FCS affiancandosi a trattamenti farmacologici tradizionali quali statine, fibrati, niacina. In attesa della approvazione definitiva da parte di AIFA ai fini della rimborsabilità, l’accesso al Fondo AIFA rappresenta uno strumento clinico ed economico essenziale al trattamento di patologie rare.

Importante è la valutazione del rapporto rischio/ beneficio delle richieste autorizzate mediante accesso al Fondo AIFA, così da essere un riferimento dei dati di sicurezza ed efficacia post marketing.